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Un nuovo approccio per una vecchia patologia nosocomiale: l'infezione da clostridium difficile

A cusa ddel Dott. Roberto Rossotti, Prof.ssa Anna Orani
Malattie Infettive e Tropicali
Ospedale A. Manzoni - Lecco


  1. Introduzione
  2. Epidemiologia
  3. Epidemiologia regionale
  4. Fattori di virulenza
  5. Fattori di infezione
  6. Diagnosi
  7. Terapia
  8. Nuove prospettive terapeutiche
  9. Conclusioni
  10. Bibliografia

Nuove prospettive terapeutiche

Altre molecole in fase di sviluppo includono prodotti estremamente differenti, da nuovi antibiotici a sostanze chelanti le tossine fino ad agenti immunomodulatori.

Fra gli antibiotici ricordiamo la ramoplanina, la rifaximina e la rifampicina, il nitazoxanide, l’OPT-80, l’acido fusidico e la teicoplanina. La ramoplanina è un antibiotico lipoglicopeptidico che si è dimostrato attivo verso batteri gram positivi sia aerobi che anaerobi [44], quali Enterococcus e Cl. difficile; esplica la propria attività antibatterica bloccando la sintesi del peptidoglicano senza tuttavia crociare con quella di vancomicina. È stata sviluppata per la terapia delle infezioni intestinali poiché raggiunge concentrazioni molto elevate a livello fecale. Uno studio di Fase II ha valutato l’efficacia della ramoplanina versus vancomicina [45]; il trial era multicentrico, in aperto, randomizzato in tre bracci (ramoplanina 200 mg BID, ramoplanina 400 mg BID, vancomicina 125 QID). I dati emersi hanno evidenziato un’accettabile efficacia con una scarsa tossicità, ma lo studio non era sufficientemente forte per stabilire la non-inferiorità rispetto a vancomicina.

La rifaximina è un derivato rifamicinico scarsamente assorbito a livello intestinale, attivo contro germi gram positivi e negativi sia aerobi che anaerobi attraverso l’inibizione della sintesi dell’RNA batterico [46]. Attualmente, il farmaco è impiegato essenzialmente nella diarrea del viaggiatore e, soprattutto in Italia, per la gestione delle complicanze della cirrosi epatica. Recentemente, sono emersi incoraggianti dati in vivo sulla potenza dell’attività antibatterica di rifaximina contro Cl. difficile [47]; purtroppo, però, si sono evidenziati anche tre ceppi che hanno sviluppato resistenza, il che solleva dei dubbi sull’effettiva possibilità di impiego dato il rischio di una maggiore diffusione di tale resistenza; va, per contro, sottolineato che proprio i ceppi NAP1 presentavano le MIC più basse, per cui rifaximina potrebbe ritagliarsi uno spazio di applicazione specificamente per queste infezioni più severe. Salix Pharmaceuticals sta attualmente conducendo un trial di fase III per valutare sicurezza ed efficacia di rifaximina versus vancomicina [48]. Benché appartenente alla medesima classe, la rifampicina è sempre stata tradizionalmente considerata solo come un farmaco antitubercolare e antistafilococcico, sottovalutando il suo impiego in altri ambiti quale è, per esempio, quello dell’ICD [49]; sono state descritte elevate concentrazioni di rifampicina a livello endoluminale, sebbene non ci siano dati sull’eliminazione fecale. Uno studio prospettico, in singolo-cieco randomizzato a ricevere metronidazolo 500 mg TID o metronidazolo al medesimo dosaggio più rifampicina 300 mg BID [50] è stato prematuramente interrotto a seguito della morte di 6 soggetti nel braccio che assumeva la terapia di combinazione (1 decesso nel braccio in monoterapia con metronidazolo). L’elevato tasso di mortalità è stato correlato all’età avanzata dei pazienti, che presentavano delle importanti comorbidità. In ogni caso gli autori hanno concluso che rifampicina non possiede un ruolo nella gestione routinaria delle ICD dato il basso tasso di efficacia.

Nitazoxanide è un derivato nitrotiazolide utilizzato nella terapia antiparassitaria di cryptosporidiosi e giardiasi, ma attivo anche contro Cl. difficile [51]. Agisce interferendo col meccanismo della reazione indispensabile per il metabolismo anaerobio di trasferimento di elettroni catalizzato della piruvato-ferredoxin-ossireduttasi. L’inibizione di Cl. difficile si osserva già con basse dosi di nitazoxanide e col suo metabolita tizoxanide. Nitazoxanide è stato inizialmente confrontato versus metronidazolo in uno studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco, ma la risposta antimicrobica sostenuta a 31 giorni non mostrava differenze fra i due trattamenti. Un altro studio è stato disegnato per valutarne l’efficacia in pazienti che abbiano fallito regimi tradizionali di metronidazolo e/o vancomicina [52]; i risultati sono stati soddisfacenti: il 71% dei soggetti plurifalliti ha risposto al trattamento e l’86% delle recidive è guarito con nitazoxanide (p=0.65). Lo studio, però, era gravato dal limite di essere in aperto e di non essere stato disegnato come comparativo.

L’antibiotico macrociclico OPT-80 (noto anche come PAR-101 e tiacumicin B) è un antibiotico naturale prodotto da Dactylosporangium aurantiacum, il cui spettro d’azione include batteri gram positivi aerobi e anaerobi [53]. Gli studi di fase I hanno evidenziato uno scarso assorbimento orale di OPT-80 ma con una significativa concentrazione fecale; uno studio di fase II, in aperto, di dose-defining ha identificato nel dosaggio di 200 mg BID quello ottimale per il trattamento di ICD [54]. Nel corso del 2008 è stato condotto lo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, per confrontare l’efficacia di OPT-80 versus vancomicina e i primi dati paiono supportare una uguaglianza di attività fra i due antibiotici [55].

In Italia l’acido fusidico è registrato esclusivamente per la somministrazione topica; in dermatologia, se ne sfrutta la capacità di prevenire la traslocazione dei ribosomi per bloccare la sintesi proteica degli stafilococchi cutanei. L’utilizzo per via sistemica è limitato dagli eventi avversi di tipo gastrointestinale e da rari casi di rash cutanei e disordini ematologici. Nei confronti di Cl. difficile, si ritiene che agisca come inibitore dell’L-selectina, che è la molecola di adesione che sfrutta i leucociti nella patogenesi della colite da CD [56]. Alla fine degli anni ‘90 è stato condotto uno studio prospettico, randomizzato comparativo fra acido fusidico, metronidazolo, vancomicina e teicoplanina [57] dal quale è emerso che l’acido fusidico aveva un alto tasso di successo, ma aveva anche il più alto tasso di recidive e di eventi avversi. Un altro studio randomizzato in doppio cieco, che ha comparato acido fusidico e metronidazolo per il trattamento del primo episodio di ICD, ha dimostrato che il tasso di cura era dell’83% per acido fusidico contro il 93% del metronidazolo (p=0.116), mentre il tasso di recidive era del 13% per acido fusidico e 10% per metronidazolo .

Strutturalmente simile alla vancomicina, la teicoplanina è un glicopeptide non assorbibile che ha dimostrato attività contro Cl. difficile con delle MIC inferiori a quelle della vancomicina stessa. Il già citato lavoro di Wenisch del 1996 ha dimostrato che tale antibiotico ha un’applicazione promettente, con un tasso di cura al 96% e un tasso di recidive al 7%.

Sono state sviluppate anche delle molecole come la colestiramina e il tolevamer per il chelaggio delle tossine in sede endoluminale. L’associazione colestiramina/colestipol ha mostrato la capacità di legare in vitro le tossine A e B [59]; esistono svariate segnalazioni di casi di pazienti sia adulti che pediatrici che, dopo numerose recidive trattate con agenti tradizionali, hanno finalmente risposto a questo trattamento. Tuttavia, un trial randomizzato e controllato ha fallito nel dimostrare un effetto sull’eliminazione fecale dei bacilli o delle tossine [60]. Il tolevamer, noto anche come GT160-246 e GT267-004 è un polimero di stilene sulfonato che ha dimostrato la capacità di legare in modo non covalente le tossine A e B [61] riducendo di oltre 80 volte l’accumulo di fluidi intraluminale e diminuendo di circa 16 volte la permeabilità intestinale rispetto ad un modello murino trattato con colestiramina. Uno studio di fase II ha confrontato vancomicina 125 mg QD per 10 giorni, tolevamer 1 g TID o 2 g TID per 14 giorni [62] da cui è emerso che tolevamer al dosaggio di 6 g/die non era inferiore a vancomicina (p=0.02). Si è, quindi, iniziato uno studio di fase III per comparare tolevamer alle terapie tradizionali, ma la compagnia ha interrotto lo studio poiché il farmaco non si era dimostrato non inferiore a vancomicina [63].

Esistono numerosi prodotti, sia di origine sintetica che animale, con l’obiettivo di proteggere e/o restaurare la normale flora batterica commensale in corso di trattamento antibiotico. Test su animali dimostrano l’efficacia di enzimi beta-lattamici nella prevenzione dello sviluppo di ICD: animali trattati con antibiotici ad ampio spettro presentano una crescita di Cl. difficile pari a oltre 10 milioni di batteri/mL ma, in presenza di questi enzimi, la normale flora batterica resta inalterata impedendo la proliferazione dei bacilli. Gli enzimi beta-lattamici vengono somministrati per os ma vengono scarsamente assorbiti, per cui hanno un effetto minimo a livello del circolo ematico e riescono ad accumularsi a livello intestinale, raggiungendo una concentrazione tale da risultare protettiva per la normale flora batterica [64]. Studi di fase II sono attualmente in corso a Cleveland (Ohio, USA). Un composto più tradizionale è, invece, il REP3123, inibitore della metionil tRNA sintetasi, una proteina essenziale per la sintesi proteica nei batteri (si lega competitivamente all’RNA batterico al sito attivo per la biosintesi). REP3123 si lega molto rapidamente all’enzima batterico, inibendone la replicazione, ed appare selettivo soprattutto per i germi gram positivi, di fatto risparmiando la normale flora intestinale; inoltre, inibisce la produzione delle tossine e la sporulazione, che rappresenta uno dei principali problemi nella patogenesi dell’ICD [65]. È stato osservato che il colostro umano possiede un’attività neutralizzante nei confronti delle tossine A e B [66] e questo può essere uno dei motivi per i quali i neonati sono spesso colonizzati da clostridi senza tuttavia sviluppare la patologia. Studi su modelli animali hanno dimostrato che IgG concentrate ottenute dal colostro di mucche iper-immunizzate possiedono un ruolo protettivo e terapeutico; dopo queste osservazioni, sono state estratte da latte maturo bovino e concentrate dal siero del latte delle proteine dirette contro Cl. difficile (anti-CD-WPC), dove c’è una preponderanza di IgA rispetto a IgM e IgG. I composti anti-CD-WPC si sono dimostrati efficaci nel ridurre le recidive in pazienti precedentemente trattati con un regime antibiotico standard [67].

L’utilizzo di probiotici è, da sempre, molto controverso: essi agiscono come mezzo per restaurare la normale flora microbica intestinale e in tal modo, teoricamente, prevenire l’ICD. Vengono commercialmente utilizzati ceppi di batteri Lactobacillus e Bifidobacterium e del lievito Saccharomyces, ma la loro efficacia è discutibile: esistono diversi studi per valutare l’efficacia del lattobacillo nel trattamento dell’ICD, ma i risultati non sono definitivi. Recentemente, uno studio randomizzato in doppio cieco contro placebo ha valutato l’efficacia del lattobacillo quale agente profilattico [68] somministrato da 2 giorni dopo l’inizio della terapia antibiotica e proseguito per i 7 giorni successivi al termine del trattamento: lo studio ha visto una riduzione del rischio relativo pari al 17% (p=0.001). Sebbene non ci siano studi controllati sull’efficacia di Saccharomyces per la prevenzione primaria, alcuni studi ne supportano l’uso nella gestione dei casi recidivanti [69] anche se dati più recenti non hanno riscontrato tale effetto protettivo [70]. Non ci sono molti dati relativi all’effetto di bifidobatteri nella ICD, sono segnalate batteriemie ed endocarditi sostenute da questo battere soprattutto in popolazioni immunodepresse; dati ancora più evidenti sono stati raccolti relativamente alle fungemie da Saccharomyces boulardii. Queste infezioni, sebbene rare, devono essere tenute in considerazione nei pazienti affetti da ICD che presentano altre importanti comorbilità croniche; da questo punto di vista, i dati sull’utilizzo di lattobacillo nei pazienti trapiantati [71] lo configurano come il probiotico più sicuro.

Anche l’immunoterapia è stata a lungo studiata per valutare eventuali applicazioni nella gestione dell’ICD. Sulla base di studi su modelli animali, sono stati sviluppati due anticorpi monoclonali: CDA1 diretto contro la tossina A e MDX-1388 diretto contro la tossina B. Sono attualmente in corso presso l’Università del Massachusetts dei trial di fase III per valutare l’effetto dell’aggiunta di tali anticorpi ad una terapia antibiotica standard.

Poiché alti livelli di IgG anti-tossina A si associano a protezione verso ICD [72], è stato sviluppato un tossoide anti-Cl. difficile per verificare se sia possibile indurre una risposta immunitaria in pazienti con episodi ricorrenti di ICD [73+. I risultati di un trial di fase I hanno dimostrato che quattro dosi di vaccino erano ben tollerate ed inducevano una risposta immunitaria in giovani volontari sani [74]; un secondo trial di fase I condotto in pazienti sopra i 65 anni d’età [75] ha constatato che il vaccino, a differenti dosi, era ben tollerato e induceva una risposta immunitaria, per cui alla fine del 2008 è iniziato un trial di proof-of-concept.

L’efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa ad un dosaggio di 200-300 mg/kg in singola dose si è dimostrato efficace in numerose segnalazioni [76, 77], ma i dati da analisi retrospettive sono discordanti [78]. Dal momento che mancano trial clinici disegnati in maniera corretta, per il costo elevato e la scarsa disponibilità del materiale, questo tipo di approccio [79] non è raccomandato.

Nell’ambito del Secondo Congresso AMIT recentemente svoltosi a Milano, Mark A. Miller, uno dei maggiori esperti dell’epidemia di Cl. difficile sostenuta da ceppi NAP1 manifestatasi all’inizio del decennio in Quebec, ha definito il trapianto di feci attraverso un sondino nasogastrico come “l’approccio che nessuno vuole fare pur essendo quello migliore e che non fallisce mai”. Il trapianto viene eseguito prelevando un campione fecale da un parente stretto o, se non disponibile, da un altro familiare o da donatore sano; questo approccio si associa comunque a vancomicina 250 mg ogni 8 ore partendo 4 giorni prima e fino alla notte antecedente alla procedura [80]. Benché eventi avversi seri non siano mai stati segnalati, il rischio di trasmissione di patologie infettive esiste, pertanto i donatori vengono screenati per virus epatitici, HIV-1 e 2, lue, Cl. difficile e altri batteri e parassiti intestinali. Poiché la disponibilità del paziente ad accettare questo tipo di approccio può, in ogni caso, rappresentare un limite, l’indicazione al trapianto dovrebbe essere valutata nei casi severi refrattari alle terapie convenzionali.

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