Rassegna Scientifica

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Subgroup and Resistance Analyses of Raltegravir for Resistant HIV-1 Infection

New England Journal of Medicine, 24 Luglio 2008Accedi alla versione originale

A cura del dott. Stefano Rusconi

Ruolo

Dirigente Medico di I Livello

Ente

Divisione Clinicizzata di Malattie Infettive, Ospedale Luigi Sacco, Milano

Curriculum

Stato Civile:
Coniugato con Elizabeth, due figlie (Rebecca Virginia e Olivia Sara)

Luogo e data di nascita:
Milano, 15 giugno 1962

Cittadinanza:
Italiana

Curriculum studiorum:
1981: Licenza Liceale Scientifica (58/60)
1988: Laurea in Medicina e Chirurgia (105/110), Università degli Studi di Milano
1991: Specialità in Allergologia e Immunologia Clinica, Università degli Studi di Milano (Direttore: Prof. C. Zanussi)
1997: Specialità in Malattie Infettive, cum laude, Università degli Studi di Milano (Direttore: Prof. M. Moroni)

Internato:
1985-1986: Clinica Medica, Università degli Studi di Milano (Direttore: Prof. A. Libretti)
1986-1987: Istituto di Malattie Infettive, Università degli Studi di Milano (Direttore: Prof. M. Moroni)

Precedenti Posizioni:
1988-1989: Servizio Militare, Laboratorio Analisi, Ospedale Militare di Milano
1992-1994: Research Fellow, Infectious Disease Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof. M.S. Hirsch)
1998: Senior Research Fellow, Infectious Disease Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof. M.S. Hirsch)

Posizione Attuale:
1994-2008: Assistente Medico, in seguito Dirigente Medico di I Livello, Divisione Clinicizzata di Malattie Infettive, Ospedale Luigi Sacco, Milano
1999-2008: Segretario Scientifico del Comitato Etico, Ospedale Luigi Sacco, Milano

Borse di Studio:
1990: Ospedale Luigi Sacco, Milano
1991-1992: Università degli Studi, Milano
1991-1993: Istituto Superiore di Sanità (ISS), Roma
1998: N.A.T.O.-C.N.R., Roma

Corsi:
1998: “Design and Conduct of Clinical Trials”, Clinical Research Program, Massachusetts General Hospital & Harvard Medical School, Boston, MA, USA 2003: Corso di perfezionamento in Bioetica, Facoltà di Scienze della Formazione, Centro di Bioetica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Milano

Finanziamenti Scientifici e Riconoscimenti:
1999-2005: Titolarità del Progetto di Ricerca “Studio dei meccanismi di azione e dell’efficacia terapeutica in vitro delle combinazioni di inibitori dei co-recettori di HIV-1”, finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS), Roma – III, IV e V Programma nazionale di ricerca sull’AIDS (numeri 40C.80, 40D.74 e 30F.46).
2006: Titolarità di Progetto di Ricerca all’interno dell’Azione Concertata “Le resistenze ai farmaci anti-HIV: metodologie diagnostiche innovative e impatto clinico”, finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS), Roma – VI Programma nazionale di ricerca sull’AIDS (numero 30G.57).
2005-2006: Titolarità del Progetto “Istruzione e formazione degli operatori socio-sanitari partecipanti al “Progetto per la salute e la lotta contro l’AIDS in Guinea Bissau”” per conto dell’ Associazione Cielo e Terre O.n.l.u.s. - Milano, finanziato dalla Fondazione Peppino Vismara – Milano.
2001: Premio Scientifico “Giovan Battista Rossi”, ANLAIDS, Roma, quale migliore ricercatore italiano sull’AIDS di età inferiore a 40 anni.
2001-2004: Membro dell’Editorial Board del Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
2006-2008: Membro dell’Editorial Board di Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery.
2007-2008: Membro dell’Editorial Board di Future HIV Therapy.
E’ reviewer per le seguenti riviste scientifiche: AIDS, Journal of AIDS, Journal of Infectious Diseases, Antiviral Therapy, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, Medicinal Research Reviews.

Incarichi di insegnamento:
2000-2001: Professore a Contratto di Virologia Clinica presso la Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio, Dipartimento di Medicina Interna (DIMI), Università degli Studi di Genova.
2001-2008 Tutor del Corso di Dottorato in Malattie Infettive dell’Università degli Studi di Milano.
2001-2008 Tutor per le attività tecnico pratiche per la Scuola di Specializzazione in Malattie Infettive dell’Università degli Studi di Milano.
2001-2008 Professore a contratto gratuito per la Scuola di Specializzazione in Medicina Tropicale dell’Università degli Studi di Milano.
2002-2005 Docente per il Corso Elettivo dal titolo “Terapia antivirale” del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano.
2004-2008: Tutore/valutatore per l’esame di Stato di abilitazione alla professione di Medico Chirurgo, Laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano.
2006-2008: Tutore alle conferenze “Consensus Conference” patrocinate dalla Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT).

Interessi Scientifici:
E’ responsabile di un gruppo di ricerca clinica e di base nelle seguenti aree:
(i) Costruzione di modelli sperimentali di terapia antiretrovirale e di virus mutanti in vitro;
(ii) Valutazione pre-clinica di composti antiretrovirali;
(iii) Analisi della resistenza genotipica e fenotipica ai farmaci antiretrovirali;
(iv) Disegno e conduzione di protocolli sperimentali di terapia antiretrovirale.
E’ sperimentatore principale o co-sperimentatore/ coordinatore di protocolli di sperimentazione clinica di fase II, III, IV e osservazionali sia nazionali che internazionali. E’ sperimentatore principale o coordinatore di protocolli compassionevoli o di accesso precoce, quali, recentemente, raltegravir e etravirina.

E’ attivamente impegnato nell’aiuto ai Paesi a basse risorse nell’ambito dell’infezione da HIV/AIDS con il CUAMM – Medici con l’Africa, per cui ha partecipato a missioni brevi in Uganda (Gulu 1990 e Matany 1999) e Tanzania (Tosamaganga 1997) e di cui fa parte del gruppo formatori. Ha fondato nel febbraio 2001 l’Associazione Cielo e Terre. L’Associazione è stata costituita come Onlus ed è iscritta al Registro Regionale Lombardo delle Organizzazioni di Volontariato dal 2003. Fa parte del Consiglio direttivo dell’Associazione e dal 1° gennaio 2002 è impegnato nella conduzione del “Progetto per la salute e la lotta contro l’AIDS in Guinea Bissau”, Bissau, Guinea Bissau. E’ stato precettore nel Progetto PEPFAR (Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA), Dar Es Salaam, Tanzania, luglio-agosto 2007.

Collaborazioni scientifiche: a. Dipartimento di Fisica, Università degli Studi, Milano (Prof. Ricardo A. Broglia);
b. Dipartimento di Scienze Precliniche LITA, Università degli Studi, Milano (Prof. Alberto Clivio);
c. Dipartimento di Chimica, Laboratorio di Chimica Bioinorganica, Università di Firenze (Dr. Claudiu T. Supuran);v d. Dipartimento di Chimica, Università della Basilicata, Potenza (Prof.ssa Maria Funicello);
e. Clinica delle Malattie Infettive, Università di Torino, Ospedale Amedeo di Savoia (Prof. Stefano Bonora);
f. Divisione di Malattie Infettive, Ospedale Riuniti, Bergamo (Dr. Franco Maggiolo);
g. Fundaciò IrsiCaixa, Retrovirology Laboratory, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona (Dr. Javier Martinez-Picado);
h. Vanderbilt University School of Medicine, Division of Infectious Diseases, Nashville, TN, USA (Dr.ssa Maria Pia De Pasquale).

Iscrizione a società ed associazioni medico-scientifiche:
Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT);
Anlaids Sezione Lombarda – Milano;
CUAMM – Padova;
AMCI – Milano.

Attività editoriali
Membro del Comitato di redazione del Trimestrale di aggiornamento medico “ReAd files” dalla sua nascita ad oggi e Membro del Comitato scientifico dal gennaio 2006 ad oggi;
Traduttore del capitolo 14 “Terapie antivirali” del libro “HIV – Patogenesi dell’AIDS” di Jay A. Levy, Piccin Nuova Libraria s.p.a., Padova, 2007.

Pubblicazioni scientifiche:
87 lavori su riviste scientifiche internazionali
11 lavori su riviste scientifiche nazionali
5 capitoli di libro
Impact Factor crudo: 338,101
Impact Factor normalizzato: 368.000

Sintesi

Gli studi BENCHMRK sono stati recentemente pubblicati sul New England Jounal of Medicine (24 luglio 2008). Oltre all’analisi principale (RT Steigbigel et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. NEJM 2008;359:339-354), sono state fatte delle analisi secondarie per valutare l’efficacia di raltegravir (+ OBT - optimized background therapy) anche in sottogruppi di pazienti (DA Cooper et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. NEJM 2008;359:355-365). E’ stata valutata l’efficacia del farmaco in pazienti con valori al baseline di carica virale più elevati (> 100,000 copie/mL) e bassi valori di linfociti CD4 (inferiori a 50 cellule/µL), correlandola con il dato di resistenza, in particolare con un basso score genotipico o fenotipico. E’ stata valutata l’efficacia del farmaco anche in quelle popolazioni che hanno caratteristiche al baseline predittori di scarsa risposta alla terapia ARV. Inoltre, è stato valutato anche l’impatto dell’ utilizzo o meno di darunavir, enfuvirtide o entrambi per la prima volta insieme a RAL al baseline e di alcuni fattori demografici.

Rispetto al lavoro principale (DA Cooper et al.) per condurre le analisi successive è stata scelta l’analisi conservativa considerando i dati mancanti come fallimento. Un valore di HIV-RNA < 400 copie/mL si è osservato nel 72% dei pazienti trattati con RAL rispetto al 37% dei trattati con placebo, mentre considerando il valore di HIV-RNA < 50 copie/mL, il confronto è stato 62% vs 33%.

Risultati
Una migliore risposta sia immunologica che virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL) con RAL + OBT rispetto al solo OBT è stata osservata anche nel gruppo di pazienti con HIV-RNA > 100,000 copie/mL o con CD4 < 50 cellule/µL (Figura 1), mentre l’aumento dei CD4 era rispettivamente di 81 cellule/µL vs 11 cellule/µL (Figura 2).

Figura 1

Immagine tratta dalla rivista "The new england journal of medicine"

Figura 2

Immagine tratta dalla rivista "The new england journal of medicine"

Sono state condotte analisi aggiuntive per valutare l’impatto dei nuovi farmaci antiretrovirali (darunavir ed enfuvirtide, da soli o in combinazione, o tipranavir) nell’OBT. L’89% dei pazienti che hanno utilizzato insieme darunavir ed enfuvirtide per la prima volta con RAL hanno raggiunto HIV-RNA < 50 copie/mL rispetto al 68% con placebo (Figura 3); nei due gruppi di pazienti l’incremento dei CD4 è stato rispettivamente di 129 cellule/µL vs 81 cellule/µL.

Figura 3

Immagine tratta dalla rivista "The new england journal of medicine"

Il valore di HIV-RNA < 50 copie/mL è stato raggiunto dal 69% e dall’80% nel braccio RAL in associazione rispettivamente a enfuvirtide o darunavir rispetto al 47% e 57% con placebo + enfuvirtide o con placebo + darunavir.

Si è evidenziato un maggior tasso di risposta virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL) anche quando RAL è stato utilizzato in associazione a tipranavir e ovviamente maggiore quando tipranavir risultava genotipicamente attivo: 73% nei pazienti che ricevevano RAL vs 40% nei pazienti che ricevevano placebo (il dato di soppressione virologica ottenuto supporta l’utilizzo di questa associazione nonostante il dato ottenuto in volontari sani - l’associazione con tipranavir riduce i liveli di nadir di RAL del 55%); l’aumento dei CD4 era rispettivamente di 114 cellule/µL vs 56 cellule/µL. Nel caso di tipranavir genotipicamente resistente, la risposta virologica era dimezzata: 36% nei pazienti che ricevevano RAL vs 15% nei pazienti che ricevevano placebo; l’aumento dei CD4 era rispettivamente di 79 cellule/µL vs 12 cellule/µL.

Nei pazienti con score genotipico uguale a 0, il 45% dei pazienti con nessun farmaco attivo (a parte RAL) otteneva un HIV-RNA < 50 copie/mL a 48 settimane rispetto al solo 3% nel braccio placebo. Il 23% (105 su 462) dei pazienti che hanno ricevuto RAL ha avuto un fallimento virologico a 48 settimane. Di questi 105 pazienti, 94 avevano un test genotipico per valutare la resistenza all’integrasi al baseline e dopo il fallimento terapeutico: 64 (68%) presentavano una resistenza a RAL quando testati al fallimento (Tabella 2).

Tabella 2

Immagine tratta dalla rivista "The new england journal of medicine"

Di questi 64, il 75% aveva =2 mutazioni in particolare ia residui Y143, Q148 e N155, di solito combinate ad almeno un’altra mutazione. Il rischio di mutazioni comparse in corso di trattamento risultava aumentato nei pazienti con più alta carica virale al baseline o con un OBR di punteggio genotipico o fenotipico pari a 0.

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Commento

Negli studi BENCHMRK, RAL ha mostrato un’attività nettamente superiore alla terapia antiretrovirale ottimizzata (OBR - optimized background regimen) sia per quanto riguarda la risposta immunologica che il guadagno immunitario. L’articolo in oggetto (DA Cooper et al.) ha presentato ulteriori analisi, in cui è stato posto l’accento sull’uso contemporaneo di altre molecole “innovative”, quali tipranavir, darunavir ed enfivirtide. La combinazioni di tre molecole completamente attive ha portato a risultati assolutamente fondamentali, in particolare quando i farmaci in combinazione erano impiegati per la prima volta. Questo rafforza il concetto di utilizzare al meglio molecole appartenenti a diverse classi farmacologiche per mantenere la risposta nel tempo. Anche nel caso, come per tipranavir, di resistenza genotipica, i pazienti che ricevevano RAL rispetto a placebo ottenevano il controllo della replicazione virale nettamente superiore (36% vs 15%).

La monoterapia con RAL (nessun farmaco attivo in OBT), nonostante i risultati favorevoli osservati nei pazienti con score genotipico o fenotipico uguale a 0, dovrebbe essere per quanto possibile evitata poiché associata a maggior rischio di fallimento e comparsa di resistenze. Nonostante l’intrinseca potenza antivirale di RAL, questa non previene in assoluta l’evoluzione virale verso l’insorgenza di mutazioni. Tale rischio è apparso tanto più elevato quanto più alto era il livello di partenza dell’HIV-RNA.

Le mutazioni insorte nella regione dell’integrasi in caso di fallimento virologico, sono state confermate tra gli aminoacidi 140-155: Y143R, Q148H/K/R e N155H. 2/3 dei pazienti hanno mostrato una resistenza genotipica in occasione del fallimento terapeutico e, tra questi, ben il 75% ha sviluppato 2 o più mutazioni nella regione dell’integrasi. Il dato presentato conferma, su larga scala, dati già emersi in precedenza; non sono state rese note informazioni sull’eventuale turn-over temporale delle mutazioni e della differente risposta per diversi sottotipi di HIV.

In conclusione, dai recenti articoli pubblicati sul New England Journal of Medicine emerge definitivamente il ruolo centrale di raltegravir per i pazienti HIV+ drug-experienced.

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Bibliografia

DA Cooper, RT Steigbigel, JM Gatell et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. NEJM 2008;359:355-365.
RT Steigbigel, DA Cooper, PN Kumar et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. NEJM 2008;359:339-354.

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