Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 Infection

Sintesi

Il 24 luglio 2008 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati a 48 settimane degli studi BENCHMRK (Bloking Integrase in Treatment Experienced Patients with a Novel Compound against HIV, Merck)-1 e BENCHMRK- 2. Si tratta di due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco controllato con placebo, volti a valutare l’attività antivirale di Raltegravir somministrato alla dose di 400 mg (1cp) BID.
I due studi sono paralleli, identici nel disegno, BENCHMRK-1 è condotto in Europa, Asia, Astralia e Perù e BENCHMRK- 2 in America (Nord e Sud). Pazienti in fallimento virologico (HIV-RNA > 1000 copie/mL) resistenti alle tre classi di antiretrovirali sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere raltegravir 400 mg BID o placebo, entrambi in associazione ad una terapia antiretrovirale ottimizzata (OBT), scelta dal singolo investigatore sulla base del test di resistenza eseguito allo screening e della storia clinica del paziente . Entrambi gli studi sono in corso e si protrarranno fino alla 156 settimana.

L’interpretazione dei risultati deve tener conto di alcune importanti caratteristiche del disegno dello studio:

1. l’endpoint primario dello studio è la proporzione di pazienti che hanno raggiunto valori di HIV-RNA < 400 copie alla 16 settimana; la percentuale di pazienti con HIV-RNA < 50 copie/mL alla 16 e 48 settimana, cosi come le variazioni di HIV-RNA e di CD4 rispetto alla baseline sono endpoints secondari dello studio,

2. l’inclusione dei pazienti è avvenuta sulla base dei dati di resistenza e non di semplice esposizione alle precedenti tre classi di antiretrovirali

3. la definizione di fallimento virologico è articolata poiché rientrano in questa definizione i pazienti che alla 16° settimana o successivamente non hanno raggiunto HIV-RNA<400 copie/mL, coloro che hanno avuto una riduzione del livello di HIV-RNA <1 log, coloro che hanno avuto un incremento del livello di HIV-RNA >1 log rispetto al nadir di HIV-RNA osservato nel corso dello studio in due successive determinazioni e coloro che hanno avuto per due volte consecutive valori di HIV-RNA > 400 copie dopo aver negativizzato (<400 copie/mL)

4. il protocollo prevede che i pazienti in fallimento virologico possano rimanere nello studio in doppio cieco, entrare nella fase open-label dello studio e ricevere raltegravir se erano nel gruppo placebo o uscire dallo studio,

5. rispetto all’OBT la popolazione in studio è molto eterogenea, il 20% circa non ha utilizzato altri farmaci attivi, d’altro canto rispettivamente circa il 20% e il 40% dei pazienti ha utilizzato per la prima volta enfuvirtide e darunavir/ritonavir

Commento

Efficacia
In termini di efficacia virologica in ITT (NC= F) non vi sono dubbi sulla superiorità del farmaco nei confronti del placebo: alla 16° settimana, il 77.5% (355/458) dei pazienti in trattamento con raltegravir e il 41.9% (99/236) del gruppo di controllo ha raggiunto valori di HIV-RNA < 400 copie/mL (p<0.001). A 48 settimane il 62.1% dei pazienti in raltegravir e il 32.9% dei pazienti in placebo ha raggiunto livelli di HIV-RNA < 50 copie/mL (p<0.0001). La superiorità di raltegravir nei confronti del placebo è chiara indipendentemente da sesso, età, razza o etnia, sottotipo virale, dai valori basali di CD4 e viremia e dalla composizione della terapia di background ottimizzata.

Altrettanto chiaramente emerge come le differenze rispetto al gruppo di controllo siano più piccole dell’atteso quando, nell’ ambito della OBT, siano stati contemporaneamente associati 2 o più farmaci attivi , in particolare darunavir/ritonavir e enfuvirtide.

Gli studi BENCHMRK-1 e 2 utilizzano come disegno di studio il modello iniziale proposto per lo sviluppo di enfuvirtide. Questo modello ha il grosso limite di esporre pazienti con limitate opzioni terapeutiche ad un percorso di monoterapia sequenziale; prova ne è che il 40% circa dei pazienti ha utilizzato raltegravir senza poter disporre di altri due farmaci attivi. In questo contesto non stupisce il consistente numero (105/462, 23%) di fallimenti virologici alla 48 settimana, più frequente in particolare in presenza di viremie basali elevate. Il fallimento virologico è generalmente associato alla selezione di mutazioni quali la Y 143, la Q 148 o la N 155, solitamente in combinazione con almeno un’altra mutazione; non vi sono dati sulla evoluzione delle mutazioni associate alle altre classi antiretrovirali utilizzate.

L’utilizzo di raltegravir è associato alla 48 settimana a un recupero di CD4 significativamente più elevato rispetto al gruppo di controllo (109 vs 45) e questa differenza sembrerebbe più evidente nelle donne, nelle popolazioni non caucasiche, nei sottotipi non-B.

Sicurezza
Vi è un grande bisogno di conferme sulla sicurezza a medio e lungo temine di un farmaco che per le sue caratteristiche di ottima efficacia e tollerabilità potrebbe consentirci di ridisegnare le strategie terapeutiche sia nel paziente in fallimento virologico che nel paziente con una completa soppressione della replicazione virale. I dati di sicurezza degli studi BENCHMRK 1 e 2 sono incoraggianti: nel leggerli è importante ricordare che in considerazione del disegno dello studio la durata mediana del follow-up è di 57. 4 settimane (3-72) nei pazienti in trattamento con raltegravir e di 37.6 settimane (5.7-72.9) nel gruppo di controllo e che,ad eccezione del calcolo del rischio relativo, le frequenze degli eventi avversi non sono aggiustate per durata del follow-up.

Sono stati riportati 10/462 (2.2%) decessi nel gruppo in trattamento con raltegravir e 6/237 (2.5%) nel gruppo di controllo. In 82/462 (17.7%) pazienti in raltegravir e in 45 /237 (19 %) pazienti in placebo è stato registrato un evento avverso serio (SAE); una esigua minoranza (rispettivamente il 2.4 % e 3%) è stata giudicata farmaco-correlata. Per avere un panorama esaustivo dei dati di sicurezza val la pena leggere anche il materiale supplementare al manoscritto (l’Appendice 2) nella quale possiamo trovare una dettagliata descrizione della frequenza degli eventi avversi sia clinici che di laboratorio.

Uno degli aspetti su cui si è maggiormente focalizzata l’attenzione dei clinici è il rischio di neoplasie legate all’utilizzo di raltegravir. All’ aggiornamento attuale, in 16 /462 (3.5%) dei pazienti in raltegravir e in 4/237 (1.7%) dei pazienti nel gruppo di controllo è stata posta una diagnosi di neoplasia o di recidiva/progressione di una malattia preesistente, con un rischio relativo di neoplasia nel gruppo trattato con raltegravir è di 1.54 (95%CI 0.5-6.34) quando aggiustato per PYFU. L’intervallo di tempo mediano tra la randomizzazione e la diagnosi di neoplasia o recidiva della stessa è di 68 ( 30-118) giorni nei pazienti in raltegravir e 285 (246-336) giorni nel gruppo di controllo. 5/16 (31%) dei pazienti in raltegravir sono deceduti. L’interpretazione di questi dati non è semplice per diverse ragioni: si tratta di pazienti in fase avanzata di infezione, l’esposizione media a raltegravir è superiore a quella del placebo; è difficile separare il ruolo della immunoricostituzione da quella di un possibile effetto farmaco correlato. Il lungo follow-up previsto ci aiuterà a chiarire definitivamente questo aspetto delicato; ad oggi nessuna delle neoplasie/recidive insorte è stata giudicata dal singolo investigatore associata all’uso di. raltegravir

Concluderei con un’ ultima osservazione: alla 48 settimana l’80 % (370/462) dei pazienti nel gruppo raltegravir e il 44% (105/237) dei pazienti nel gruppo placebo è ancora in doppio cieco e proseguirà lo studio fino alla 156 settimana; questo aspetto, cosi radicalmente nuovo nello scenario della “deep salvage” esprime al meglio a mio avviso le ottime potenzialità terapeutiche legate all’utilizzo in associazione di farmaci di nuove classi.

Bibliografia

1. Steigbel RT et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistano HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359 (4): 339- 354
2. Cooper DA et al. Subgroup and resistance analyses of Raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359 (4): 355-365