Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration

Sintesi

Lo studio D:A:D (Data collection on Adverse effects on anti-HIV Drugs Study) è uno studio osservazionale che raccoglie i dati da una serie di coorti di pazienti HIV-positivi con lo scopo specifico di studiare i rapporti tra terapia antiretrovirale e rischio cardiovascolare.

Lo studio è iniziato nel 1999 e a tutt’oggi analizza le informazioni di più di 33.000 pazienti, portando a numerose e qualificate pubblicazioni; da anni esse rappresentano la fonte di informazione più rilevante per i Clinici di tutto il mondo su questo argomento, sia per numerosità di pazienti arruolati, sia per continuità e accuratezza del “follow-up” (l’elenco completo delle pubblicazioni è disponibile sul sito www.cphiv.dk) .

Commento

Lo studio è iniziato nel 1999 e a tutt’oggi analizza le informazioni di più di 33.000 pazienti, portando a numerose e qualificate pubblicazioni; da anni esse rappresentano la fonte di informazione più rilevante per i Clinici di tutto il mondo su questo argomento, sia per numerosità di pazienti arruolati, sia per continuità e accuratezza del "follow-up" (l’elenco completo delle pubblicazioni è disponibile sul sito www.cphiv.dk) .

Una presentazione effettuata dal D:A:D sotto forma di poster al CROI nel febbraio 2008 ⁽¹⁾ e la successiva pubblicazione su "The Lancet" nell’aprile successivo ⁽²⁾ hanno suscitato grande interesse e dato il via ad accese discussioni. E’ stato infatti "inaspettatamente" trovato come un trattamento "recente" (che significa in corso o sospeso da non più di 6 mesi) con due analoghi nucleosidici non precedentemente associati a questo tipo di evento –abacavir e didanosina- determinasse un aumento del rischio di sviluppare un infarto del miocardio (MI). Questo rischio scompariva dopo 6 mesi dalla sospensione del trattamento con abacavir o didanosina. Durante lo studio D:A:D, 517 pazienti sui 33.347 seguiti attivamente avevano sviluppato un MI: di questi 517 soggetti, 192 stavano assumendo (o avevano appena usato) abacavir, 124 didanosina. Per mettere nella giusta prospettiva questi dati bisogna puntualizzare alcuni altri dati:

1. Il rischio assoluto (o rischio reale) di avere un MI nell’ambito della coorte D:A:D è risultato essere basso e pari allo 1.6% circa in 5 anni (1 paziente su 64 circa). Nei pazienti che assumevano o avevano assunto da non più di 6 mesi didanosina o abacavir questo tasso è risultato essere di 4.5/1000 anni/paziente e 6.1/1000 anni paziente, rispettivamente.

2. I cosidetti "fattori tradizionali" di rischio cardiovascolare –età, sesso, alterazioni lipidiche, ipertensione, fumo, familiarità, etc.- sono dei fattori di rischio per MI anche nei pazienti HIV-positivi e giocano un ruolo fondamentale nel determinare la probabilità di avere un evento coronarico nei 10 anni successivi ad una valutazione solitamente effettuata usando dei "calcolatori" che considerano tutti o alcuni di questi fattori. Il calcolatore più usato è quello derivato dallo studio di Framingham –anch’esso uno studio di coorte!- e in base al quale un rischio inferiore al 10% è considerato basso, medio se tra il 10% ed il 20%, alto se superiore al 20%.

3. In base al risultato dello studio D:A:D, il rischio relativo di andare incontro ad un MI per chi assume abacavir è del 90% superiore rispetto a chi non assume questo farmaco e del 49% per chi è trattato con didanosina (Rischio Relativo o RR pari a 1.90 [P=0.0001] e 1.49 [P=0.003] rispetto a chi non riceveva questo trattamento). In sostanza questo significa che sembra esistere uno specifico incremento di rischio legato a questi due farmaci. Per meglio esemplificare, un paziente con uno "score" di Framingham del 10%, avrà un rischio a 10 anni di sviluppare un MI del 19% (10% x 1.9) se trattato con abacavir e del 15% circa (10% x 1.49) se trattato con didanosina.

4. Questo incremento di rischio è risultato essere maggiore per coloro che già avevano dei fattori predittivi per rischio cardiovascolare –cioè con "score" di Framingham elevato- ma un rischio addizionale rimaneva anche dopo aver "aggiustato" il modello statistico per questi fattori. In altri termini, il dato non può essere spiegato tramite il cosidetto "channelling" dei pazienti più a rischio. Ciò significa che aver potenzialmente impiegato didanosina o abacavir nei pazienti già a rischio (averli "incanalati" in questi trattamenti) non è la spiegazione di quanto trovato nello studio D:A:D.

La controversia sull’interpretazione dei dati dello studio D:A:D ha rilevantissime implicazioni economiche, poiché una possibile, inaspettata tossicità da didanosina o da abacavir potrebbe causare un numero significativo di "switch" prescrittivi verso farmaci prodotti da ditte concorrenti. Abacavir è componente di una delle due "fixed dose combinations" di analoghi nucleosidici "once-a-day" che oggi si contendono un lucroso mercato (Kivexa®, prodotto da GSK ; Truvada®, prodotto da Gilead). Questo rende probabilmente ragione del perché di due produttori messi sotto la lente dallo studio D:A:D, sia stata soprattutto GSK e non Bristol Myers Squibb a reagire in modo deciso e articolato a quanto D:A:D ha prima proposto come poster e poi pubblicato come "full paper" su "The Lancet".
In effetti, in base a quanto dichiarato dagli investigatori del D:A:D, alla fine del 2007 i risultati preliminari dell’analisi sono stati inoltrati a GSK, la quale ha inizialmente commentato con comunicati stampa alla presentazione del CROI ⁽³⁾ ed ha poi avuto la possibilità di pubblicare "back to back", sullo stesso numero di "The Lancet" che portava l’articolo in questione, un suo commento ufficiale ⁽⁴⁾. GSK ha esaminato i dati derivanti da 54 studi clinici da lei sponsorizzati, con un follow-up variabile tra 24 e 48 settimane e che avevano arruolato 14 683 soggetti HIV-positivi trattati con combinazioni contenenti abacavir (n=9639; 7845 anni/paziente) o senza abacavir (n=5044; 4653 anni/paziente) Non si è rilevata nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, sia per MI che per altri eventi coronarici (per MI: 2.04 eventi ogni 1000 anni/paziente nei trattati con abacavir vs. 2.36 eventi ogni 1000 anni/paziente nei non trattati con abacavir). In un secondo commento a cura di James Stein e Judith Currier, sempre sullo stesso numero di "The Lancet" ⁽⁵⁾, si sottolineava tuttavia come, pur nell’ambito di uno studio osservazionale e non specificamente disegnato per questo scopo, fosse emerso un livello di rischio che non poteva essere ignorato. Nelle loro testuali parole: " In questi pazienti –il 6% circa della coorte D:A:D- un infarto in più rispetto l’atteso si potrebbe verificare in 5 anni ogni 11 pazienti trattati con abacavir e ogni 20 trattati con didanosina". Si sottolineava inoltre come i dati GSK (in tutto 18 MI osservati negli studi sponsorizzati) non fossero sufficientemente ampi né ben definiti per avere la potenza di scoprire differenze statisticamente significative. Gli Autori del commento affermavano anche, d’altra parte, che: 1) lo studio D:A:D non ha fornito dati sul rischio di infarto associato a tenofovir –componente principale dell’altra "fixed dose combination" e per la quale non esistevano, al momento della analisi che ha portato all’articolo, dati di coorte sufficienti; 2) i tradizionali fattori di rischio hanno un "peso" ben superiore a quello dell’uso di abacavir o didanosina: in un periodo di 5 anni, il fumo di tabacco condiziona, in pazienti ad alto rischio, 1 MI addizionale ogni 6 pazienti; 3) gli studi osservazionali non dovrebbero portare a cambiamenti nella pratica clinica. Quest’ultima affermazione è stata ben recepita dai principali enti regolatori, sia negli Stati Uniti (Food and Drug Administration- FDA-⁽⁶⁾, sia in Europa (European Medicines Agency -EMEA ⁽⁷⁾ Nei loro comunicati, successivi alla disponibilità di questi dati sia sotto forma di poster che di articolo, non si è ritenuto giustificato cambiare le indicazioni all’uso di abacavir o didanosina, pur raccomandando una sorveglianza specifica su questa problematica e una educazione dei pazienti a modificare quei comportamenti che sono alla base di un aumentato rischio cardiovascolare.

La questione non è certamente risolta e l’argomento rimane aperto a considerazioni di tipo opposto.

I fautori di uno "switch" da abacavir ad altri analoghi nucleosidici in soggetti con elevato rischio cardiovascolare sono supportati dal fatto che lo studio D:A:D è di un’ampiezza tale per cui nessuno studio formale –come auspicato dalle autorità regolatorie- potrà mai raggiungere la potenza statistica necessaria a confermare o confutare questi dati. D’altra parte sono proprio gli studi osservazionali su amplissime popolazioni di pazienti quelli in grado di svelare tossicità inaspettate di farmaci non messe in evidenza negli studi prospettici, randomizzati e controllati sino alla fase III inclusa. Inoltre, la popolazione dei pazienti HIV-positivi ha ormai un’aspettativa di vita prolungata e quindi invecchia, molto spesso senza modificare il proprio stile di vita anche quando viene ripetutamente invitata a farlo (si pensi all’insuccesso cronico che ogni terapeuta ha riscontrato nelle sue battaglie per incrementare il livello di attività fisica, ridurre il peso e, soprattutto, far cessare il fumo di tabacco ai pazienti!). I soggetti HIV-positivi presentano perciò un rischio cardiovascolare che tende ad incrementare nel tempo e quanto grande sia questa preoccupazione è ben documentato non solo dall’interesse scientifico sempre vivo sull’argomento, ma anche da dati che vengono dalle prescrizioni. E’ ben noto come la rapida presa di mercato registrata in tutto il mondo industrializzato da quando atazanavir si è reso disponibile sia avvenuta per diverse ragioni, ma soprattutto per un profilo lipidico percepito come più "rispettoso" del rischio cardiovascolare dei pazienti rispetto ad altri inibitori della proteasi ⁽⁸⁾. La disponibilità di un’altra "fixed dose combination" (Truvada ®) non gravata da questo aumento di rischio potrebbe garantire lo stesso livello di efficacia viro-immunologica senza compromettere l’aderenza e senza esporre inutilmente i pazienti ad un rischio cardiovascolare addizionale.

Il partito di coloro che spingono per non modificare l’approccio terapeutico ha argomenti altrettanto validi. In primo luogo, i dati del D:A:D sono basati su di una analisi statistica estremamente complessa e originata da più "database" di qualità probabilmente non omogenea. Il portato dello studio D:A:D è pertanto da rivedere e da confermare, anche nell’ambito di coorti osservazionali (si pensi, ad esempio, alla Veteran Administration americana che ha nel suo "database" 40.000 pazienti HIV-positivi circa e che dovrà dare conferma o smentita di quanto D:A:D ha scoperto).
Non esistono poi ancora dati sul meccanismo fisiopatologico che spieghi l’aumentato rischio di MI in chi assume abacavir o didanosina. E’ stato ipotizzato che alcune citochine legate all’infiammazione e, forse, alcune molecole di adesione implicate nel danno endoteliale, siano alla base del fenomeno, ma nulla ancora si sa con certezza. E’ forse importante la genomica sottostante al fenomeno, anche se non sembra che HLA B*5701 sia implicato in coloro che assumevano abacavir, pur nella mancanza di questa determinazione nella grande maggioranza dei soggetti considerati nel D:A:D. E’ stato infine ipotizzato un ruolo di danno a livello delle cellule miocardiche da parte dei metaboliti attivi trifosforilati dei due analoghi nucleosidici, ma sempre senza riscontri di dati disponibili. Fino a quando un chiaro e riproducibile meccanismo di danno vascolare e/o miocardico non sarà evidenziato, il sospetto sulla veridicità del rischio associato ad abacavir e didanosina sarà legittimo. Infine, ma non ultimo, sembra giustificato che uno "switch" verso una combinazione basata su tenofovir più emtricitabina possa essere criticato in base a due considerazioni. La prima è che, per mancanza di un follow-up adeguato, lo studio D:A:D non ha fornito dati, né in senso positivo, né in senso negativo, su queste due molecole e non potrà farlo prima di un anno o forse due da oggi. La seconda ragione è che molti soggetti con incrementato rischio cardiovascolare (si pensi agli ipertesi e ai diabetici) potrebbero essere più sensibili al potenziale nefrotossico di tenofovir, proprio in ragione del danno renale che queste patologie condizionano.

Non è dunque possibile al momento essere ragionevolmente "partigiani" in modo acritico dell’una o dell’altra posizione, laddove al dato scientifico si accavallano grandi interessi commerciali, forti pressioni attraverso i "media" e posizioni più o meno condivisibili degli enti regolatori e di coloro che redigono le linee-guida. Quanto detto sembra particolarmente vero in questo caso e alcune zone d’ombra restano tali anche a fronte di un dibattito che non sembra risparmiare nessuna luce d’indagine. Gli investigatori dello studio D:A:D hanno ripetutamente affermato (Jens Lundgren in testa ⁹) quanto "inaspettato" fosse questo dato, poiché lo studio era stato originariamente disegnato per scoprire l’impatto sul rischio cardiovascolare degli analoghi di tipo timidinico –cioè zidovudina e stavudina-. Questo stesso senso di sorpresa, di reperto mai osservato e del tutto inatteso è ben evidente sia nelle prese di posizione di GSK, sia in quelle di FDA ed EMEA. Bene, nel 2005 una segnalazione di 34 MI occorsi in pazienti che assumevano abacavir era stata inviata a GSK da parte di un Centro di Sorveglianza sugli effetti avversi dei farmaci gestito dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ad Uppsala in Svezia ⁽¹⁰⁾. Da questo "Signal" si evince inoltre come Jens Lundgren fosse all’epoca già al lavoro su questo problema (alla pagina 5 del documento compare la frase "Editorial comment: Dr Jens Lundgren and his group at the HIV Programme in Copenhagen, Denmark, is currently working on this issue"). Questo cosa significa? Che Lundgren ed il D:A:D erano già al lavoro sul rischio cardiovascolare nei pazienti HIV-positivi, cosa così nota da essere perfino ovvia, oppure che si stava già analizzando questo rischio in relazione all’uso di abacavir e/o di altri inibitori nucleosidici?
In una intervista rilasciata al quotidiano "The Independent" nel maggio 2008 ⁽¹¹⁾, Alistair Benbow, direttore medico di GSK per l’Europa, ha confermato che la segnalazione da parte di WHO portò ad una verifica del "database" interno di GSK e di quello della FDA, ma senza trovare un corrispettivo, per cui non fu dato seguito alla cosa. Nello stesso articolo Lundgren non menziona di aver avuto l’informazione da Uppsala.

Resta da sperare che i dati risultanti da studi di base ed analisi ulteriori dei "database" osservazionali aiutino davvero il Clinico nelle sue decisioni a riguardo dell’impiego più razionale degli antiretrovirali , anche nel minimizzare il rischio cardiovascolare. Per questo è necessario che il confronto esca dalle strette di un agone che, a volte, sembra più appartenere al dominio della competizione industriale che non a quello del dibattito scientifico.

Bibliografia

1. Sabin C, Worm S, Weber R et al. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? The D:A:D study. 15th CROI, 3-6 February 2008, Boston. Abstract 957c.
2. D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371: 1417–26
3. http://us.gsk.com/html/media-news/pressreleases/2008/2008_us_pressrelease_10027.htm. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008
4. Cutrell A, Brothers C, Yeo J, Hernandez J, Lapierre D. Abacavir and the potential risk of myocardial infarction. Lancet 2008; 371, 1413
5. Stein J, Currier JS. Risk of myocardial infarction and nucleoside analogues. Lancet 2008; 371, 1391-1392
6. http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/abacavir.htm. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008
7. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Kivexa/14288408en.pdf. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008
8. Swainston Harrison T, Scott LJ. Atazanavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005; 65, 2309-36
9. http://www.thebodypro.com/content/art45026.html. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008
10. Il documento è disponibile al sito: http://www.who-umc.org/graphics/15962.pdf. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008
11. L'articolo di “The Independent” è scaricabile dal sito: http://www.independent.co.uk/news/science/glaxo-downplayed-warning-on-heartattack-risk-from-aids-drug-826255.html. Sito ed indirizzo web verificati in data 25/06/2008