15a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI): Il trattamento dei pazienti naive

15a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI): Il trattamento dei pazienti naive

Sintesi

Dal 3 al 6 febbraio 2008 si è tenuta a Boston la 15a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) che ha visto la partecipazione di numerosi delegati provenienti da diversi Paesi. Il trattamento dei pazienti naive è stato uno dei temi principalmente discussi.
Nonostante la disponibilità attuale di più di venti farmaci antiretrovirali, la formula generale del trattamento per questi pazienti è rimasta sostanzialmente invariata dalla fine degli anni ‘90. Essa consiste dell’associazione di due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e di un terzo farmaco, o un inibitore della protesi (IP) o un analogo non nucleosidico (NNRTI). Poco prima del CROI, è stata fatta una revisione delle Linee Guida dell’US Department of Health and Human Services (DHHS); più in particolare, l’associazione zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) è passata da regime “preferito” a regime “alternativo”;

l’associazione abacavir/lamivudina (ABC/3TC) da “alternativo” a “preferito” (ma i pazienti devono avere un test HLA-B*5701 negativo); saquinavir/r è passato da “opzione accettabile ma inferiore ai componenti preferiti o alternativi” a “IP alternativo”; una nuova categoria ”altre opzioni terapeutiche in fase di studio; dati insufficienti per la raccomandazione” è stata aggiunta e nelle linee guida è inclusa una review su recenti studi clinici in pazienti naive trattati con darunavir/r, maraviroc e raltegravir. Va poi anche ricordato che nel corso del congresso europeo sull’AIDS tenutosi a Madrid nell’ottobre 2007, sono state presentate le nuove Linee Guida dell’European AIDS Clinica Society (EACS).

Commento

Al CROI sono stati presentati diversi studi effettuati in pazienti naive. Tra i più importanti vi è stato lo studio CASTLE, studio multicentrico, in aperto, randomizzato, in cui l’efficacia e la sicurezza di atazanavir/r (ATV/r) sono state direttamente confrontate con quelle di lopinavir/r (LPV/r). 833 pazienti naive, con HIV-RNA > 5000 cp/ml e qualsiasi valore di linfociti CD4+, sono stati equamente randomizzati a ricevere ATV/r una volta al giorno (qd) vs LPV/r due volte al giorno (bid) nella vecchia formulazione capsule soft gel, entrambi associati con tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). A 48 settimane, nell’analisi intent-to-treat (ITT), la percentuale di pazienti con HIV-RNA < 50 cp/ml è stata del 78% con ATV/r vs 76% con LPV/r (differenza stimata 1,7%; IC: -3,8-7,1%), raggiungendo in questo modo l’endpoint primario di non inferiorità di ATV/r qd rispetto a LPV/r bid in termini di soppressione della carica virale. Nell’analisi on treatment (OT), una soppressione della carica virale è stata osservata nel 84% dei pazienti nel braccio ATV/r vs 87% nel braccio LPV/r. L’incremento medio dei valori di linfociti CD4+ è stato di 203 cell/mmc con ATV/r e di 219 cell/mmc con LPV/r. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, l’ittero è stato più frequente nel braccio ATV/r (4% vs 0%) e la tossicità gastrointestinale nel braccio LPV/r (diarrea 11% vs 2%; nausea 8% vs 4%) Le modificazioni dei valori dei lipidi rispetto al basale sono state più favorevoli nel braccio ATV/r. L’incidenza di eventi avversi renali di qualsiasi grado è stata bassa: 2% in entrambi i bracci. Un solo paziente in ciascun braccio ha sospeso il trattamento a causa di queste alterazioni (2/883 pari al 0,2%). A 48 settimane, l’aumento medio dei valori di creatinina è stato modesto; + 0,05 mg/dl con ATV/r e + 0,02 mg/dl con LPV/r, così come la riduzione mediana della clearance della creatinina (1%).

Un altro importante studio presentato a questa conferenza è stato lo studio HEAT, studio multicentrico (78 centri clinici in USA e Porto Rico), di fase IV, randomizzato, in doppio cieco con placebo, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di due co-formulazioni, ABC/3TC vs TDF/FTC, più LPV/r qd. 688 pazienti naive con simili caratteristiche al baseline (50% di razza bianca), HIV-RNA > 1000 cp/ml, qualsiasi valore di linfociti CD4+ e senza screening per HLA-B*5701, sono stati arruolati nello studio. A 48 settimane è stata evidenziata la non inferiorità di ABC/3TC vs TDF/FTC in termini di soppressione della carica virale (68% vs 67% nell’analisi ITT). Sempre a 48 settimane, l’incremento mediano dei linfociti CD4 è stato simile nei due bracci (201 cell/mmc con ABC/3TC vs 173 cell/mmc con TDF/FTC; p=ns), così come le modificazioni della funzione renale (clearance della creatinina e filtrato glomerulare); le modificazioni del profilo lipidico erano leggermente più favorevoli per il braccio TDF/FTC (ipercolesterolemia 6% con ABC/3TC vs 3% con TDF/FTC).

Tra i dati più sorprendenti dello studio, oltre alla più bassa percentuale di pazienti con soppressione virologica a 48 settimane rispetto ad altri recenti studi sui naive il cui backbone era TDF/FTC, quali CASTLE, Abbott 730, e ARTEMIS in cui la percentuale di pazienti soppressi era superiore al 75%, vi sono state:

• l’elevata incidenza di mutazioni associate alla resistenza agli NRTI (in particolare, la M184V o I o misti comprendenti la M184M/I o la M184M/V): 14 pazienti nel braccio TDF/FTC vs sette nel braccio ABC/3TC. Questa osservazione è discordante con quella di precedenti studi con TDF/FTC in associazione sia a efavirenz sia a un IP boosterato, in cui non è stato descritto lo sviluppo di resistenze. Verosimilmente, la mancata aderenza a LPV/r utilizzato in questo studio una volta al giorno, può aver influenzato la comparsa di mutazioni con un farmaco a più lunga emivita come TDF/FTC.

• il basso numero di pazienti che hanno completato lo studio (80% nel braccio ABC/3TC e 76% nel braccio TDF/FTC) a causa del non usuale numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento, non tanto per eventi avversi che sono stati pochi e sovrapponibili tra i due bracci o fallimento virologico, quanto piuttosto per sospensione prematura o persi al follow-up.

Lo studio, con tutti i suoi limiti (va anche segnalato che era permesso nel corso dello studio lo switch degli NRTI e che questo non veniva considerato nell’analisi ITT come fallimento), è comunque importante perché ABC/3TC e TDF/FTC sono oggi diventati i “backbone” di riferimento nei pazienti naive; stiamo in ogni caso aspettando i dati a 96 settimane per un ulteriore conferma dei risultati, nonostante tutti i bias precedentemente descritti.

Nei due studi sopra riportati LPV/r è stato utilizzato nella vecchia formulazione in capsule (6/die) e, solo dopo la 48a settimana, sono state utilizzate le compresse (4/die), ossia la nuova formulazione, che non necessita di refrigerazione ed è indipendente dai pasti, attualmente disponibile in Italia; inoltre, nello studio HEAT, LPV/r, è stato utilizzato qd (dosaggio non registrato in Italia), mentre nello studio CASTLE bid. Lo studio Abbott M05-730, uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, ha confrontato LPV/r in regimi bid e qd; nelle prime otto settimane il farmaco è stato utilizzato in quattro differenti bracci anche nella formulazione in capsule, successivamente si è passati a due soli bracci con la formulazione attualmente in commercio. Il backbone utilizzato è stato TDF/FTC. Sono stati arruolati 664 pazienti naive con HIV-RNA > 1000 cp/ml e qualsiasi valore di linfociti CD4+. A 48 settimane, la percentuale di pazienti con HIV-RNA < 50 cp/ml è stata simile nei due bracci (77% qd vs 76% bid) indipendentemente dai valori al basale, così come la tossicità gastrointestinale (diarrea: 17% qd vs 15% bid; nausea 7% vs 5%). Tra i pazienti che non hanno raggiunto la soppressione virologica, dei 17 (10 qd e 7 bid) con test genotipico disponibile a 48 settimane, nessuno presentava resistenza a TDF o LPV/r mentre tre (2 qd e 1 bid) avevano la M184V. In conclusione, questo studio ha evidenziato che nei pazienti naive l’attività antivirale di LPV/r in compresse utilizzato qd non è inferiore a quella del dosaggio bid ed è indipendente dai valori dei linfociti CD4+ e della carica virale al baseline.