Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients. 144-week analysis

Sintesi

Il lavoro di Arribas, et al. dal titolo "Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients. 144-week analysis" (J Acquir Immune Defic Syndr 2007 pubblicato on-line il 25 ottobre) rappresenta l'estensione a 144 settimane dello studio Gilead 934 pubblicato in precedenza (1,2).

Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, di non inferiorità , che ha arruolato 517 pazienti HIV positivi, naive al trattamento antiretrovirale e con come unico criterio d'inclusione un valore di HIVRNA >10000 copie/mL. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere efavirenz con zidovudina/lamivudina o tenofovir/emtricitabina. L'obiettivo primario dello studio, la proporzione di pazienti con HIVRNA <400 copie/mL alla settimana 48, era stato descritto nella pubblicazione precedente (2).

Oggetto dell'attuale articolo è, invece, valutare l'efficacia e la tollerabilità a lungo termine dei due regimi terapeutici impiegati.
Per quanto riguarda la risposta virologica un numero di pazienti significativamente più elevato ha raggiunto e mantenuto nel tempo un livello di HIV-RNA plasmatico inferiore alle 400 copie/ml nel gruppo trattato con tenofovir/emtricitabina (71% a 144 settimane) rispetto ai pazienti che ricevevano zidovudina/lamivudina (58%; P = 0.004). Utilizzando però un limite di misurazione dell'HIV-RNA più conservativo (50 copie/ml) le percentuali di successo si riducevano rispettivamente a 64% e 56% (P = 0.08).
Sempre in termini virologici, al fallimento terapeutico, la resistenza ad efavirenz è risultata la più frequente. Dei 34 pazienti che hanno sviluppato resistenza ad efavirenz 26 (77%) presentavano la mutazione K103N. La resistenza ad efavirenz è risultata equamente distribuita nei due bracci di trattamento. Al contrario, la selezione della mutazione M184V/I è risultata molto più frequente nei pazienti trattati con AZT/3TC rispetto a quelli che ricevevano TDF/FTC (10/243 versus 2/244; P = 0.02). In nessun paziente è stata selezionata la mutazione K65R.
Dal punto di vista immunologico si è osservato un costante incremento dei CD4, quantificabile mediamente in 312 cellule/?L nei pazienti con TDF/FTC ed in 271 cellule/?L nei pazienti con AZT/3TC (P = 0.09).
Per quanto riguarda la tollerabilità, tra la 96 e la 144 settimana solo il 3% dei pazienti che ricevevano TDF/FTC ed il 5% di quelli con AZT/3TC hanno mostrato alterazioni di laboratorio od eventi avversi di grado 2-4.
Considerando l'intero periodo di follow-up, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con AZT/3TC ha però interrotto la terapia per motivi legati alla tollerabilità (11% versus 5%, P = 0.01).
Come già evidenziato a 48 e 96 settimane i dati ottenuti tramite la DEXA a 144 settimane hanno evidenziato una quantità significativamente maggiore di grasso agli arti nei pazienti arruolati a tenofovir/emtricitabina (mediana 7.9 kg) rispetto a quelli trattati con zidovudina/lamivudina (mediana 5.4 kg; P < 0.001). Tra la settimana 96 e 144 il 15% dei pazienti con AZT/3TC hanno presentato un calo del grasso agli arti superiore al 20%, mentre la percentuale di pazienti con TDF/FTC che presentavano lo stesso tipo di alterazione si limitava al 5% (P = 0.01).

Commento

Un paio di considerazioni metodologiche sono d'obbligo nel commentare i risultati presentati nell'articolo di Arribas e collaboratori. In primo luogo si deve tenere conto che l'analisi effettuata costituisce un'estensione dell'obbiettivo primario dello studio programmato a 48 settimane. Non è quindi stato opportunamente calcolato il campione sperimentale per un follow-up così prolungato. Di conseguenza tutte le inferenze statistiche (i valori di P, per intenderci) devono essere considerate descrittive e non assunte come assolute.
Per altro è sicuramente apprezzabile che si sia deciso di prolungare il periodo di osservazione, considerando quanto poco possono dire gli studi registrativi con end-points a 24 o 48 settimane che poco si adattano ad una patologia ormai da considerarsi cronica, come l'infezione da HIV che richiede terapie misurabili in decenni.
Lo studio offre anche alcuni spunti speculativi interessanti.
Entrambi i regimi si sono comportati egregiamente dal punto di vista dell'efficacia virologica, ed immunologica. Zidovudina ha come tossicità principale quella a carico del midollo osseo, pertanto non stupisce l'osservazione di un ridotto recupero di linfociti T CD4+ nei pazienti trattati con la combinazione AZT/3TC.
Dal punto di vista delle resistenze, l'associazione tenofovir/emtricitabina, non soltanto non ha selezionato la K65R, ma, pur nella scarsità dei campioni analizzati, si è dimostrata maggiormente in grado di prevenire lo sviluppo della M184V. Se ciò dipenda da un effetto protettivo esercitato da tenofovir (farmaco a più lunga emivita di AZT), oppure da un intrinseco vantaggio offerto da FTC rispetto a 3TC (anche in questo caso in funzione della "forgiveness") non è un argomento che questo studio possa chiarire al di là di ogni dubbio (a causa del disegno sperimentale), ma questo aspetto rimane intrigante e potrebbe far presupporre un vantaggio di FTC, un farmaco, forse a torto e semplicisticamente sempre giudicato come analogo e sovrapponibile alla lamivudina.
Sempre nel campo delle resistenze ritengo intrigante anche l'osservazione che, nel caso di insorgenza di resistenza ad efavirenz, la mutazione più frequentemente riscontrata sia stata la K103N. I nuovi NNRTI attualmente in sviluppo si sono dimostrati resistenti a questa mutazione e per la prima volta ci troviamo, probabilmente, di fronte alla possibilità di un sequenziamento terapeutico all'interno di questa classe farmacologica.
Infine i risultati delle analisi con DEXA. I dati riguardanti il grasso corporeo hanno come unico limite, sottolineato anche dagli autori, l'assenza del valore di baseline. Tuttavia, FTC/TDF si conferma come un "backbone" dotato di scarso impatto sullo sviluppo di lipoatrofia. Ritengo però, che sia importante segnalare anche un altro dato. Le variazioni del grasso corporeo osservate in questo studio sono difficilmente, in termini qualitativi, visibili, sono , per altro, significative in termini quantitativi. In altre parole lo studio ci dice che la lipoatrofia si istaura ben prima che sia clinicamente evidente e quindi un intervento pro-attivo (anche farmacologico) è più che giustificato, tenendo conto anche del fatto che, una volta manifestatasi in modo evidente, la lipoatrofia è recuperabile con difficiltà e molto lentamente.

Bibliografia

1. Pozniak, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients. Virologic, immunologic and morphologic changes - a 96-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:535-540.
2. JE. Gallant JE, et al. Tenofovir DF, emtricitabine and efavirenz vs zidovudine, lamivudine and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006 ;354 :251-260.

Conclusioni

In conclusione, il lavoro di Arribas et al. conferma l'efficacia viro-immunologica a lungo termine dell'associazione tenofovir/emtricitabina, dato, del resto, ormai acquisito dalle linee guida internazionali. Di particolare interesse sono i dati DEXA che confermano una minor tossicità di tenofovir rispetto a zidovudina per quanto riguarda la lipoatrofia. La durata della terapia antiretrovirale sarà sempre più lunga e nella scelta di un regime terapeutico bisognerà sempre più considerare l'utilizzo di farmaci a minor rischio di sviluppare tossicità fortemente invalidanti (psicologicamente) quali ad esempio la lipoatrofia. Altrettanto intriganti mi sembrano i dati relativi alle mutazioni virali ed alla frequenza delle stesse in caso di fallimento virologico. L'associazione TDF/FTC/EFV, forse per una maggior omogeneità delle caratteristiche farmacocinetiche dei suoi componenti, sempre offrire, anche in questo ambito dei vantaggi.