SWEET study: A randomized comparison of continued zidovudine plus lamivudine BID (AZT/3TC) vs switching to tenofovir DF plus emtricitabine (FTC/TDF) each plus efavirenz (EFV) in stable HIV infected persons

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Commento

Il successo a lungo termine della terapia antiretrovirale necessita del mantenimento di un soddisfacente livello di aderenza ai trattamenti e il controllo degli effetti collaterali potenzialmente correlati ai farmaci. Tutte le linee guida di trattamento della malattia da HIV sono infatti concordi nel ritenere che le alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico (potenzialmente correlato al rischio cardiovascolare) e le alterazioni morfologiche (con particolare riferimento alla lipoatrofia) già assumono un ruolo centrale nella scelta delle combinazioni dei farmaci antiretrovirali (1).

Il ruolo degli analoghi timidinici nella patogenesi della lipoatrofia, con un impatto più rilevante di D4T rispetto ad AZT, è ormai consolidato da numerosi studi sia osservazionali che controllati, parimenti lo studio MITOX (2) e RAVE (3) hanno dimostrato la potenziale reversibilità del fenomeno lipoatrofico dopo sostituzione di D4T o AZT indifferentemente con ABC o TDF.

Una delle aree di incertezza è invece rappresentata dall'utilità della sostituzione dei regimi contenenti AZT (comunemente prescritto nella coformulazione con 3TC – AZT/3TC, da assumersi due volte al giorno- BID) con nuovi analoghi nucleosidici, ABC o TDF, abitualmente somministrati in coformulazione con 3TC o FTC rispettivamente ABC/3TC o TDF/FTC, in singola somministrazione giornaliera (QD), in strategia preventiva per la comparsa della lipoatrofia periferica.
Nel tentativo di rispondere a questa domanda, durante l'International AIDS society (IAS) meeting tenutosi a Sydney 22-25/7/07 sono stati presentati due studi di sostituzione da analoghi nucleosidici con regimi contenenti TDF/FTC, ovvero TDF/FTC vs ABC/3TC. Degno di nota è che entrambi gli studi hanno arruolato pazienti al loro primo regime di terapia antiretrovirale senza segni di fallimento virologico pertanto con limitati rischi di fallimento virologico.

Lo studio SWEET (4) (Simplification With Easier Emtricitabina and Tenofovir) presentato da G. Moyle e condotto in Gran Bretagna è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, che ha confrontato il mantenimento di un regime BID con AZT/3TC rispetto alla sua sostituzione con TDF/FTC in regime QD.
Entrambi i bracci mantenevano il terzo farmaco rappresentato da EFV in singola somministrazione giornaliera. I criteri di inclusione prevedevano che la terapia antiretrovirale fosse stabile da almeno 6 mesi, con VL <50 copie nelle ultime due determinazioni. I trattamenti con farmaci ipolipemizzanti erano consentiti solamente se stabili da almeno 12 settimane.

L'obiettivo primario dello studio era la modifica del valore di Hb alla 24 settimana di trattamento.
Gli obiettivi secondari erano il cambiamento del profilo metabolico (lipidico), del profilo morfologico (in un subset di 100 pazienti è stato possibile eseguire uno studio nested con DEXA per valutare l'impatto antropometrico a 48 settimane dal cambiamento di terapia), i risultati immunovirologici e il tempo di fallimento virologico.

Sono stati presentati i risultati dei 234 pazienti (117 per braccio) che avevano completato le 24 settimane di trattamento. I soggetti randomizzati a TDF/FTC rispetto a quelli a AZT/3TC erano omogenei per le caratteristiche demografiche (maschi 86 vs 82%, caucasici 66 vs 58%, di età media di 42 anni).
I pazienti arruolati avevano un analogo valore di indice di massa corporea (BMI) 24 vs 25. Al baseline avevano una media di esposizione cumulativa ad AZT di 36 mesi, in grado di determinare una carica virale di HIV <50 copie/mL nel 96 vs 98% dei casi e una conta di cellule CD4 pari a 415 vs 398 µL. il valore basale dell'emoglobina era di 14.4 vs 14.0 mg/dL.

Nel periodo di follow up si sono registrati 4 fallimenti virologici, interamente nel braccio di trattamento con AZT/3TC.

I risultati principali presentati dell'analisi eseguita a 24 settimane di trattamento erano a favore del braccio con TDF/FTC in particolare:

1. Si è registrato un incremento significativo del valore di emoglobina rispetto al baseline (p<0.001) nei soli pazienti trattati con TDF/FTC. La proporzione dei pazienti in grado di incrementare di 1 g il valore di emoglobina era rispettivamente del 20 vs 10% rispettivamente.
2. I parametri lipidici erano significativamente migliorati nel braccio trattato con TDF/FTC (tabella 1). In particolare si è osservato una riduzione significativa rispetto al baseline di colesterolo totale (211 vs 198 mg/dL, p<0.001) e di trigliceridi (142 vs 120 mg/dL, p<0.001) nel solo braccio con TDF/FTC.
3. Lo studio Nested di valutazione di composizione del grasso corporeo analizzato con DEXA (presentato come poster) (5) ha potuto dimostrare, attraverso un modello statistico multivariato, che la presenza di un basso valore di grasso alle gambe (<5 Kg) era correlato al BMI iniziale del paziente e alla esposizione cumulativa di terapia con AZT.

La percentuale dei soggetti con basso valore di tessuto adiposo alle gambe per quartile di esposizione ad AZT era del 30% per esposizione di 0.7 - 1.8 anni, del 38% per esposizione di 1.9 - 2.9 anni, del 63% per esposizione di 3.0 - 4.5 anni, del 67% per esposizione di 4.6 -9.9 anni.
Era possibile stimare una perdita media di 290 g di tessuto adiposo alle gambe per ogni anno di esposizione ad AZT.
In particolare ogni anno di esposizione di AZT si associava a un incremento del rischio relativo di lipoatrofia alle gambe pari al 40%. (OR 1.4, 95% CI: 1.09 - 1.77). Per incremento unitario di 1 punto di BMI si riduceva invece del 30% il rischio relativo di lipoatrofia alle gambe. (OR 0.7, 95% CI: 0.59 - 0.84).

Lo studio spagnolo BiCombo (6) ha permesso di confrontare 333 pazienti con terapia stabile contenente 3TC. Questi pazienti venivano randomizzati a sostituire la terapia con TDF/FTC (166 soggetti) oppure ABC/3TC (167 soggetti) continuando il terzo farmaco già presente nella loro combinazione, rappresentato nella maggior parte dei casi da EFV o Nevirapina.
Sono stati mostrati i risultati a 48 settimane di follow-up.

Al baseline 100 pazienti provenivano da regimi contenenti Tenofovir, 30 da Abacavir e 54 da Didanosina. L'analogo nucleosidico più rappresentato al baseline era il AZT/3TC presente nel regime terapeutico in 117 pazienti seguito dalla Stavudina in 48 pazienti. Il 34% dei pazienti passato a TDF/FTC ha semplicemente sostituito 3TC con FTC; il 7% dei pazienti con Abacavir è semplicemente passato a ABC/3TC senza modificare il regime originario.
Alla settimana 48 il 19% dei pazienti con ABC/3TC e il 13% dei pazienti con TDF/FTC avevano discontinuato il trattamento. Il maggior tasso di interruzioni era da attribuire al sospetto clinico di ipersensibilità da Abacavir (lo studio non ha utilizzato il test genetico di screening per la valutazione del rischio di ipersensibilità). Nel periodo di follow up si sono verificati quattro casi di fallimento virologico (VL>2000 c/mL), il cambiamento della conta delle cellule CD4 era di +44 e -2,7 /?L rispettivamente nel braccio TDF/FTC rispetto a ABC/3TC. Non si è osservata una differenza significativa nel valore Colesterolo/HDL nei 2 bracci di trattamento. Il sottostudio antropometrico che ha previsto l'esecuzione di una DEXA in 47 pazienti ha mostrato un recupero omogeneo del tessuto adiposo in entrambi i bracci di trattamento.

Lo studio SWEET è destinato a diventare un caposaldo degli studi strategici di terapia antiretrovirale confermando precedenti informazioni e permettendo di generare i seguenti messaggi.

1. La tossicità da AZT sul tessuto adiposo è tempo di esposizione dipendente. La valutazione DEXA ha permesso di evidenziare una perdita di tessuto adiposo di 290 g ogni anno di esposizione di AZT le cui manifestazioni cliniche saranno apprezzabili in tempi più o meno ravvicinati a seconda della quantità del tessuto adiposo presente all'inizio della terapia (la lipoatrofia manifesta correla con il BMI all'inizio del trattamento).

2. Ha individuato una strategia di “riduzione del rischio” dello sviluppo di lipoatrofia e nei pazienti in prima linea terapeutica con AZT. Viene consequenzialmente anche legittimata l'utilità di un approccio “profilattico” alla lipoatrofia con l'esclusione dai primi regimi di terapia antiretrovirale senza analoghi timidinici. Non appare necessario aspettare che il medico, ma neppure il paziente notino una lipoatrofia prima di proporre la sostituzione di AZT, sappiamo infatti che la lipoatrofia è comunque un fenomeno lentamente evoluivo che si arresterà solo con la sostituzione del farmaco.
A tale fine ritengo utile proporre il modello suggerito dalle linee guida inglesi in cui si cita che ogni paziente che esegue terapia con analoghi timidinici dovrebbe discutere con il proprio curante il rischio i potenziali benefici di una terapia con tali farmaci.

3. Si conferma l'impatto metabolico negativo di AZT sulle alterazioni del metabolismo lipidico. Dal punto di vista metabolico beneficiavano maggiormente della sostituzione da AZT a TDF i pazienti che partivano da livelli più elevati di trigliceridi e colesterolo occorre però attendere l'analisi dell'impatto dell'iperlipemia sulla riduzione del rischio cardiovascolare per comprendere se la strategia di sostituzione è stata in grado di portare a una a un cambiamento clinicamente significativo.

4. L'end point primario della ricerca era rappresentato dal cambiamento del valore di emoglobina rispetto al baseline. Precedenti studi hanno dimostrato che cambiamenti anche i minimi del valore di emoglobina sono in grado di modificare significativamente la qualità di vita dei pazienti.
I risultati di entrambi questi studi suggeriscono che la sostituzione di AZT/3TC con regimi più semplici QD, rispettivamente ABC/3TC e TDF/FTC, sono efficaci nel mantenere una soppressione della replicazione virale, non presentano effetti collaterali inattesi, e possono portare a un miglioramento dei parametri lipidici, ematologici e prevenire il fenomeno della lipoatrofia periferica.

Bibliografia

1. B Gazzard, on behalf of the BHIVA Writing Committee (2006).
   British HIV Association (BHIVA) Guidelines for the Treatment of HIV-infected Adults with Antiretroviral Therapy (2006)
   HIV Medicine (2006), 7, 487–503
2. Martin A, Smith DE, Carr A, Ringland C, Amin J, Emery S, Hoy J, Workman C, Doong N, Freund J, Cooper DA; Mitochondrial Toxicity Study Group.
   Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study.
   AIDS. 2004 Apr 30;18(7):1029-36.
3. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D, Hay P, Fakoya A, Murphy M, Scullard G, Leen C, Reilly G; RAVE (Randomized Abacavir versus Viread Evaluation) Group UK.
   A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy.
   AIDS. 2006 Oct 24;20(16):2043-50.
4. Moyle G, Fisher M, SWEET study group. A randomized comparison of continued zidovudine plus lamivudine BID (AZT/3TC) vs switching to tenofovir DF plus emtricitabine (FTC/TDF) each plus efavirenz (EFV) in stable HIV infected persons: 48 week study—results of a planned 24 week analysis. Program and abstracts of the 4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention; July 22-25, 2007; Sydney, Australia. Abstract WEPEB028.
5. G Moyle, M Fisher, and the SWEET DEXA Sub-Study Group
   Factors Associated with Low Limb Fat in a Cohort of Zidovudine-treated Subjects P12 9th International Workshop on Adverse Drug Reactions
   and Lipodystrophy in HIV July 19-21, 2007 Sydney, Australia
6. Martinez E et al. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (TDF/FTC) vs. abacavir plus lamivudine (ABC/3TC) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Fourth International AIDS Society Conference on HIV Treatment and Pathogenesis, Sydney, abstract WESS102, 2007