La farmacocinetica di tenofovir in gravidanza

Sintesi

L'ultima edizione del CROI svoltasi a Los Angeles ha visto la presentazione di due lavori riguardanti la farmacocinetica di tenofovir (TDF) in gravidanza.

Il primo studio di Burchett e coll., Tenofovir phramacokinetics during pregnancy, at delivery and post-partum, è uno sottostudio del più ampio protocollo PATCG P1026s che rappresenta uno studio in aperto e prospettico sulla HAART in gravidanza. In tale sottostudio, si sono arruolate 19 donne HIV+ in gravidanza (4 nere, 7 ispaniche, età media 30,5 anni) poste su decisione del curante in terapia antiretrovirale contenente TDF (Viread o Truvada). In tre occasioni, ovvero nel secondo trimestre (20-28 settimana) per 2 pazienti, nel terzo trimestre (30-38 settimana) per 19 pazienti e nel post-partum (6-12 settimane dopo il parto) per 14 pazienti, sono stati effettuati prelievi ripetuti per una valutazione farmacocinetica completa delle concentrazioni plasmatiche di TDF (in ogni occasione prima della somministrazione e 1, 2, 4, 6, 8 e 12 ore dopo la stessa). Al momento del parto, inoltre, sono stati prelevati campioni appaiati di sangue cordonale e sangue materno per la valutazione dell'entità del passaggio transplacentare di TDF. Le concentrazioni di TDF sono state misurate con metodica LC-MS con limite di quantificazione a 10 ng/ml.

I risultati hanno mostrato concentrazioni dei valori di area-sotto-la-curva (AUC) significativamente minori in gravidanza rispetto al post-partum (mediana di 2.5 vs. 2.95 µg.hr/mL , p = 0.02) , così come ciò si è evidenziato anche per i valori di Ctrough (mediana di 55 vs 113 ng/ml, p= 0.006) e Cmax (mediana 245 vs 309 ng/ml, p=0.006). Considerando, ad ogni modo, il valore di 2 µg.hr/mL (pari al 10° percentile dei valori noti di AUC in donne non gravide) come limite minimo di AUC suggestivo di una adeguata esposizione plasmatica, si è notato che il 74% delle donne nel terzo trimestre e l'86% nel post-partum presentavano AUC al di sopra di detto valore. Da notare che l'88% delle donne mostrava HIV-RNA < 400 copie/ml 3l terzo trimestre. Gli autori commentano questi dati sottolineando che il decremento dei valori di concentrazione plasmatica osservato nel terzo trimestre non è tale da configurare una reale rischio di insufficiente esposizione plastica e, quindi, non indica la necessità di un adeguamento posologico di TDF. Nella seconda parte del lavoro gli autori descrivono la ratio delle concentrazioni di TDF tra sangue materno e sangue cordonale al momento del parto, evidenziando un valore mediano di 1.04 (range 0.6-1.7). Questo suggerisce un ottimo passaggio transplacentare del farmaco.

Il secondo studio, di S. Bonora e coll., Transplacental passage of tenofovir and other antiretrovirals at delivery, è uno sottostudio del protocollo italiano osservazionale, multicentrico, prospettico TARGET. In esso si sono ottenuti i campioni appaiati di sangue cordonale e sangue materno al momento del parto in 30 donne HIV+ in HAART, misurando le concentrazioni plastiche di tutti i farmaci assunti dalle stesse grazie a metodica HPLC validata. In 5 pazienti la combinazione antiretrovirale includeva il TDF. I valori mediani (range) di ratio tra le concentrazioni di TDF nel sangue cordonale e nel sangue materno sono risultati di 0.99 (range 0.94-1.05) per TDF, superiori all'unità per gli NRTI (1.85 per AZT, 1.41 per 3TC, 1.50 per ABC), 0.79 per nevirapina e modesti per i PI (da 0.06 per LPV a 0.14 per NFV). Gli autori sottolineano che, pur nella limitatezza del campione, TDF mostra un ottimo attraversamento placentare e, di conseguenza, un adeguata concentrazione nel comparto fetale. I dati del passaggio transplacentare degli altri farmaci sono in linea con i risultati della letteratura.

Commento

Entrambi i due lavori presentati rappresentano risultati preliminari di studi tutt'ora in corso. Ad ogni buon conto, le informazioni che se ne possono trarre forniscono alcuni spunti di interesse clinico.

Innanzitutto l'originalità del dato, in quanto questi sono i primi studi sulla farmacocinetica di TDF in gravidanza. In considerazione del crescente numero di donne HIV+ che intraprendono una gravidanza e dell'ampio utilizzo di TDF nel backbone delle terapie antiretrovirali, tale tipologia di dato è senz'altro utile per meglio delinearne e programmarne il suo utilizzo in questo contesto clinico.

E' noto che il profilo farmacocinetico plasmatico di molti antiretrovirali può subire un decremento significativo in gravidanza (1), legato a modificazioni fisiologiche e metaboliche dell'organismo (attivazione di meccanismi di efflusso transplacentare, aumento del volume di distribuzione, induzione del citocromo P450, etc..). Tale fenomeno è stato segnalato essenzialmente per la maggior parte dei PI (con eccezione di atazanavir) (2), seppur il dominate utilizzo di questi ultimi con boosting di ritonavir fornisca nella grande maggioranza delle pazienti una esposizione plasmatica comunque adeguata in virtù delle elevate concentrazioni raggiunte. In caso di utilizzo di PI senza boosting, invece, è possibile la necessità di un adeguamento posologico nel terzo trimestre, come in uso con nelfinavir (1). Gli NRTI e nevirapina al contrario non hanno mostrato in generale significative modificazioni del profilo farmacocinetico in corso di gravidanza, tant'è che non vi è alcun adeguamento posologico richiesto per queste classi di farmaci (1).

I dati di S. Burchett sottolineano la presenza di un decremento dell'esposizione plamastica nel terzo trimestre di gravidanza, ma la significatività statistica del dato va analizzata alla luce del possibile reale significato clinico. In primis, tale riduzione non riguarda tutti i parametri farmacocinetici in modo uniforme: rispetto ai dati storici in donne non gravide, infatti, i valori di Ctrough della popolazione di questo studio restano nella maggior parte dei casi al di sopra del 50° percentile, a differenza di quanto osservato per i valori di AUC. In secondo luogo, non sono noti a tutt'oggi dei valori plasmatici di riferimento per la definizione di soglie di efficacia di TDF, così come per tutti gli NRTI. Infatti è la concentrazione intracellulare del metabolita difosfato (TDF-DP) l'elemento chiave dal punto di vista farmacodinamico, e tale parametro, di difficile misurazione nel setting clinico, può non correlare appieno con i valori plasmatici, laddove il suo determinismo è funzione del profilo di fosforilazione cellulare. In considerazione, inoltre, del fatto che TDF-DP si caratterizza per una prolungata emivita intracellulare, stimata da alcuni sino a 180 ore (3), ne consegue che la suddetta contenuta riduzione dell'AUC di TDF in gravidanza non sembra rappresentare un reale fenomeno di esposizione farmacologica subottimale e, quindi, non pare richiedere alcun adeguamento posologico. In ogni caso questi rilievi farmacocinetici devono sempre essere letti in associazioni ai dati clinici delle pazienti, e sia nello studio in oggetto che nella comune esperienza clinica, a tutt'oggi non sono stati segnalati casi di inattesa inefficacia di TDF in ambito gravidico.

Entrambi gli studi presentano, inoltre, il dato consensuale di un ottimo attraversamento transplacentare di TDF, con valori mediani intorno al 100%. Tale risultato era in buona parte atteso, rappresentando una caratteristica di classe già evidenziata per gli NRTI (4) e confermata nel nostro lavoro (S.Bonora e coll.). Il significato clinico è quello di garantire nel comparto fetale la stessa esposizione farmacologica a TDF ottenuta nella madre, elemento importante in termini di efficacia della HAART in gravidanza. Un dato preliminare che emerge raffrontando l'entità del passaggio transplacentare di TDF rispetto agli NRTI è la tendenza di questi ultimi, a differenza di TDF, a mostrare percentuali mediane di attraversamento placentare addirittura superiori al 100% (per esempio AZT 185% nel nostro studio). Questo potrebbe suggerire un meccanismo di diffusione passiva di TDF attraverso la placenta stessa, laddove per AZT ed altri NRTI si può immaginare un aggiuntivo meccanismo di variabile accumulo nel versante fetale, possibilmente legato alla complicata dinamica delle pompe di membrana placentari, le stesse imputate dello scarso attraversamento dei PI. Questa ipotesi necessita ovviamente di studi sperimentali ad hoc.

Bibliografia

1. Mirochnick M, Capparelli E. Pharmacokinetics of antiretrovirals in pregnant women. Clin Pharmacokinet. 2004;43(15):1071-87
2. Ripamonti D, Cattaneo D, Airoldi M, et al. Atazanavir-based HAART in pregnancy. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 742
3. Pruvost A, Negredo E, Benech H, et al. Measurement of intracellular didanosine and tenofovir phosphorylated metabolites and possible interaction of the two drugs in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2005 May;49(5):1907-14.
4. Marzolini C, Kim RB. Placental transfer of antiretroviral drugs. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2):118-22

Conclusioni

Seppur alcuni parametri farmacocinetici di TDF risultino ridotti in gravidanza, il reale impatto dal punto di vista clinico non sembra significativo e pertanto l'utilizzo di TDF in questo contesto non richiede alcuna variazione posologica. TDF ha altresì mostrato una piena capacità di attraversamento della membrana placentare, evidenziando concentrazioni assolutamente equivalenti nel versante materno ed in quello fetale al momento del parto.