Use of NRTI and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups

Sintesi

Lo studio recentemente pubblicato su AIDS (1) ha il principale scopo di verificare se i recenti dati pubblicati dallo studio D:A:D (2) che ha dimostrato un aumentato rischio di infarto del miocardio associato all’uso corrente di abacavir e didanosina, siano riproducibili in un dataset indipendente; inoltre, lo studio si è riproposto di verificare se vi sia una plausibilità biologica di tali riscontri.

Lo studio ha preso in considerazione i pazienti arruolati nel trial SMART, assegnati in via randomizzata a ricevere una terapia continua (braccio con soppressione virologica) o una terapia discontinua, con sospensione della terapia in caso di conte di linfociti CD4>350/cmm (braccio di conservazione dei farmaci). Sono stati definiti 4 diversi end-points di malattia cardio-vascolare (CVD): infarto del miocardio; eventi CVD maggiori (i.e. infarto del miocardio, ictus, interventi di chirurgia coronarica, morte per CVD); eventi CVD minori (malattia vascolare periferica, insufficienza cardiaca congestizia, trattamento farmacologico per CVD); un end-point combinato di CVD maggiori e minori (CVD maggiori, malattia vascolare periferica, insufficienza cardiaca congestizia, trattamento farmacologico per CVD e morte improvvisa di natura da determinare). Innanzitutto è stato evidenziato che il profilo di rischio cardio-vascolare all’arruolamento nello SMART era simile per tutti i pazienti (n=4544), indipendentemente dalla terapia in atto.

Per contro, alcuni marcatori biologici di infiammazione (proteina C reattiva ipersensibile e IL-6 nel sangue periferico) erano significativamente più elevati nei pazienti in terapia con abacavir (n=1019) rispetto a coloro che non assumevano né abacavir né didanosina (n=2882). In una analisi multivariata in cui sono stati presi in considerazione solo i pazienti assegnati al braccio di terapia continua (braccio con soppressione virologica), l’uso corrente di abacavir è stato associato a un incremento del rischio di eventi cardio-vascolari, per tutti i diversi end-point di CVD, infarto del miocardio (n=19), eventi CVD maggiori (n=70), eventi CVD minori (n=58) e end-point combinato (n=112).

Il rischio di infarto del miocardio dei pazienti in abacavir era di 4 volte superiore al rischio dei pazienti che non ricevevano né abacavir né didanosina. Per contro, a differenza di quanto evidenziato nello studio D:A:D, il gruppo dei pazienti in terapia con didanosina non ha presentato un aumentato rischio di eventi CVD, pur con ampi margini di limiti di confidenza, dettati dal numero ridotto di tali pazienti (n=643). E’ stata inoltre condotta una analisi delle variazioni elettrocardiografiche (ECGgrafiche) indicative di ischemia del miocardio in 470 dei 1592 pazienti nel braccio di terapia continua che all’arruolamento nello studio non presentavano segni ECGgrafici indicativi di ischemia.

Durante il follow-up non si sono evidenziate differenze significative nello sviluppo di segni ECGgrafici di ischemia nei pazienti in terapia con abacavir o didanosina rispetto ai controlli. Infine, i pazienti sono stati categorizzati in base alla presenza o meno all’arruolamento di almeno 5 fattori di rischio per CVD (età >45 anni, sesso maschile, fumo di sigaretta, rapporto colesterolo totale/HDL >4, trattamento anti-ipertensivo, precedente CVD o diabete o segni ECGgrafici di ischemia); le analisi hanno dimostrato che l’eccesso di rischio di eventi CVD associato ad abacavir era superiore nei pazienti con un aumentato rischio CVD all’arruolamento, inteso come almeno 5 fattori di rischio per CVD.

Commento

Il lavoro del gruppo SMART aggiunge sicuramente un tassello ai dati dello studio D:A:D relativi all’incremento di rischio cardio-vascolare nei pazienti in terapia con abacavir. Innanzitutto, se pur in un diverso setting, il dato viene riconfermato, e il rischio aggiuntivo di infarto del miocardio nei pazienti che assumono correntemente abacavir si conferma in entrambi gli studi come doppio rispetto i pazienti privi di tale terapia.

Inoltre, nello studio SMART si è potuto confrontare i pazienti in abacavir con i pazienti in tenofovir, e si è dimostrato che tale rischio aggiuntivo di eventi cardio-vascolari non si verifica nei pazienti che assumono tenofovir. Inoltre, e a mio parere molto importante, l’incremento di rischio per i pazienti in abacavir è superiore se gli stessi presentano già dei fattori di rischio per eventi cardio-vascolari, a indicare che abacavir con ogni probabilità slatentizza un processo già in atto. Infine, lo studio SMART ha aggiunto l’indispensabile tassello dei dati biologici a rendere plausibile un’associazione puramente su base statistica evidenziata dallo studio D:A:D e dallo studio SMART stesso.

Il fatto che i soggetti che assumono correntemente abacavir presentino elevati livelli di una citochina pro-infiammatoria quale IL-6, nota per essere correlata a rischio di malattia coronarica, potrebbe indicare che vi sia una reazione vascolare infiammatoria che a sua volta determina una instabilità delle placche ateromasiche preesistenti e di conseguenza un aumento di rischio di infarto del miocardio. Se pur tale dato dovrà essere riconfermato da studi longitudinali che prevedano un monitoraggio degli indici pro-infiammatori prima, durante e dopo l’uso di abacavir, in modo da dimostrare in maniera incontrovertibile tale associazione, indubbiamente è qui evidenziata una plausibilità biologica nella catena di eventi che lo studio D:A:D non aveva potuto dimostrare.

Abacavir era considerato sicuramente un farmaco dotato di buona tollerabilità, ad eccezione del caso di reazione di ipersensibilità correlata ad un determinato assetto genetico, la presenza di HLA B*5701. La possibilità di screenare a priori per tale assetto la popolazione HIV positiva prima dell’esposizione al farmaco sembrava aver risolto il principale problema legato all’uso di abacavir. Alla luce dei risultati di tali studi, se pur da riconfermare in studi longitudinali mirati, oltre allo screening genetico i soggetti candidati a ricevere abacavir dovranno essere sottoposti attentamente a accertamenti in merito al rischio individuale di eventi cardio-vascolari, attraverso l’uso di una carta del rischio quale la carta Cuore o Framingham.

Una campagna di prevenzione di eventi cardio-vascolari è comunque utile nella popolazione HIV positiva che invecchia, e come tale è esposta a maggior rischio, spesso fuma e spesso presenta dislipidemie e/o ipertensione arteriosa.

A conclusione però occorre sottolineare che, sia nello studio SMART che nello studio D:A:D la incidenza di eventi cardio-vascolari è contenuta numericamente; occorre quindi inserire tali dati in un contesto più ampio che prenda in considerazione i rischi individuali del singolo paziente, con le sue patologie in atto e pregresse, la sua immunodepressione HIV-correlata, la storia farmacologica, i fattori di rischio per patologie non HIV e lo stile di vita, che comprende anche abitudini alimentari, attività fisica e abitudini voluttuarie, per l’assegnazione del paziente a un dato regime di terapia.

Bibliografia

• The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups: Use of NRTI and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups AIDS 2008, 22:F17-F24.
• The D:A:D: Study Group- Writing group: Sabin CA, Worm SW, Weber R, Reiss P, El Sadr W, Dabis F, De Wit S, Law M, D´Arminio Monforte A, Friis-Møller N, Kirk O, Pradier C, Weller I, Phillips AN, Lundgren JD. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371 (9622): 1417-26.