Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients. Virologic, immunologic and morphologic changes - a 96-week analysis

Sintesi

Il lavoro di Pozniak, et al. dal titolo “Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients. Virologic, immunologic and morphologic changes - a 96-week analysis” (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:535-540) rappresenta l’estensione a 96 settimane dello studio Gilead 934 pubblicato in precedenza (1).

Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, di non inferiorità , che ha arruolato 517 pazienti HIV positivi, naive al trattamento antiretrovirale e con come unico criterio d’inclusione un valore di HIVRNA >10000 copie/mL. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere efavirenz con zidovudina/lamivudina o tenofovir/emtricitabina. L’obiettivo primario dello studio, la proporzione di pazienti con HIVRNA <400 copie/mL alla settimana 48, era stato descritto nella pubblicazione precedente.

Oggetto dell’attuale articolo erano, invece, gli obiettivi secondari del trial e cioè: la non inferiorità sia immunologia sia virologica (la percentuale di pazienti con HIVRNA sia < 50 copie/mL sia <400 copie/mL) di tenofovir/emtricitabina rispetto a zidovudina/lamivudina a 96 settimane. Infine, mentre a 48 settimane soltanto un sottogruppo di 100 pazienti aveva effettuato una DEXA, a 96 settimane tutti i pazienti randomizzati sono stati sottoposti a tale esame.
I risultati dello studio hanno evidenziato come, mentre per quanto riguarda i pazienti con HIVRNA <400 copie/mL vi fosse una percentuale significativamente maggiore nel gruppo trattato con tenofovir/emtricitabina (75% vs 62%; p=0.004), tale differenza scomparisse se si utilizzava come valore di riferimento un valore di HIVRNA <50 copie/mL (67% vs 61%; p=0.16).

Per quanto riguarda il recupero immunologico, la combinazione contenente tenofovir/emtricitabina ha mostrato un maggior incremento del valore dei linfociti T CD4+ (270 vs 237 cellule/uL; p=0.036). Dal punto di vista della possibile insorgenza di resistenze genotipiche, sono stati sequenziati 41 dei pazienti con fallimento virologico (27 in zidovudina/lamivudina e 14 in tenofovir/emtricitabina).

La mutazione K65R, che conferisce resistenza a tenofovir, non è stata riscontrata in alcun paziente, mentre la M184V che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina è stata riscontrata in 2 pazienti nel gruppo tenofovir/emtricitabina vs 9 di quelli trattati con zidovudina/lamivudina (p=0.036).
Per quanto riguarda la tollerabilità, come facilmente prevedibile, vi è stata una incidenza significativamente maggiore di anemia nei pazienti trattati con zidovudina.
Va invece sottolineato come vi sia stata una simile tossicità renale dei 2 trattamenti nei 517 pazienti, sia tra quelli con lieve disfunzione renale al baseline (filtrato glomerulare <80 mL/min), sia tra quelli con normofunzione.
Infine, i dati ottenuti tramite la DEXA a 96 settimane hanno evidenziato una quantità significativamente maggiore di grasso ai fianchi nei pazienti arruolati a tenofovir/emtricitabina rispetto a quelli trattati con zidovudina/lamivudina.

Commento

Lo studio presentato da Posniak e colleghi presenta diversi punti d'interesse.

1. E' estremamente raro vedere proseguire per 96 settimane l'osservazione dei pazienti arruolati in un trial.
   Ormai gli studi registrativi utilizzano end-point a 24 settimane che poco si adattano ad una patologia ormai da considerarsi cronica, come l'infezione da HIV, con durate di trattamento misurabili in decenni.
   La numerosità del campione e il fatto che si tratti di uno studio randomizzato ci forniscono dati importanti non soltanto per quanto riguarda i classici end-point viro.-immunologici, ma anche sulla sicurezza a lungo temine. Infatti, ad esempio, il dato a 96 settimane sulla mancanza di tossicità renale di tenofovir in una popolazione così numerosa conforta certamente il clinico.
   Da sottolineare come ormai la popolazione di pazienti esposti a tenofovir e seguiti da anni nelle estensioni dei trial quali il 903 sia estremamente numerosa.

2. Entrambi i regimi si sono comportati egregiamente dal punto di vista dell'efficacia virologica, mentre il regime contenente tenofovir ha ottenuto un miglior risultato immunologico.
   Zidovudina ha come tossicità principale quella a carico del midollo osseo, pertanto non stupisce un minor recupero di linfociti T CD4+ nei pazienti trattati con tale combinazione.
   Per quanto riguarda tenofovir, dati presentati dalla coorte svizzera al recente CROI, avevano ipotizzato un minor recupero immunologico nei pazienti trattati con tale farmaco (2), anche escludendo dall'analisi quelli trattati con l'associazione tenofovir/didanosina, ormai nota per determinare una minor risposta immunologica.
   La risposta migliore in tale studio si sarebbe avuta nei pazienti trattati con stavudina, mentre la peggiore sarebbe stata ottenuta con zidovudina (3). Stavudina é un farmaco ormai noto per essere gravato da tossicità inaccettabili, tuttavia consente un ottimo recupero immunologico come mostrato anche dai dati a 3 anni dello studio 903 dove tenofovir aveva determinato una minor risposta immunologia rispetto a stavudina (263 cellule/uL vs 283 cellule/ul, rispettivamente) (4).
   Tuttavia, il recupero immunologico è indubbiamente un fenomeno complesso che non dipende soltanto dai farmaci nucleotidici/nucleosidici., come mostrato chiaramente dallo studio ACTG 5142 (5).
   Infine, le differenze di recupero immunologico tra i diversi farmaci nei diversi studi sono abbastanza minime e potrebbero acquisire rilevanza clinica soltanto nei pazienti in stadio avanzato quali gli AIDS-presenters.

3. Dal punto di vista delle resistenze, l'associazione tenofovir/emtricitabina, non soltanto non ha selezionato la K65R, ma, pur nella scarsità dei campioni analizzati, si è dimostrata maggiormente in grado di prevenire lo sviluppo della M184V.
   Questo minor sviluppo di mutazioni al fallimento terapeutico ha, come diretta conseguenza, un numero maggiore di scelte terapeutiche successive, rispetto all'associazione zidovudina/lamivudina. Tuttavia, visto che nessuna delle 2 associazioni è stata in grado di proteggere efavirenz, in quanto la mutazione più frequentemente riscontrata è stata la K103N, ci troviamo in entrambi i casi di fronte ad associazioni a una bassa barriera genetica.

4. I dati riguardanti il grasso corporeo hanno come unico limite, sottolineato anche dagli autori, l'assenza del valore di baseline. Tuttavia, i dati dell'ACTG 5142 hanno mostrato come il backbone meno tossico dal punto di vista della lipoatrofia sia quello composto da tenofovir/emtricitabina (6). Inoltre, i dati riguardanti il danno mitocondriale dei farmaci timidinici sono ormai ampiamente consolidati (7).

Bibliografia

1. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine and efavirenz vs zidovudine, lamivudine and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006 ;354 :251-260.
2. Wolbers M, Battegay M, Hirschel B, et al. The Swiss HIV Cohort Study. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART :the Swiss HIV Cohort Study. In Program and Abstracts della 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 2007, Los Angeles, USA (Abstract 518).
3. Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS. 2005;19:569-75
4. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. 903 Study. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004 ;292:191-201.
5. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo G, et al. A prospective, randomized, phase III trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection - ACTG 5142. In Program and Abstracts della 16th International AIDS Conference, August 2006, Toronto, Canada (Abstract THLB0204).
6. Haubrich R, Riddler S, DiRienzo G, et al. ACTG 5142 Study Team. Metabolic outcomes of ACTG 5142: a prospective, randomized, phase III trial of NRTI-,PI-, and NNRTI-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. In Program and Abstracts della 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 2007, Los Angeles, USA (Abstract 38).
7. Caron M, Auclair M, Lagathu C, Lombes A, Walker UA, Kornprobst M, Capeau J. The HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors stavudine and zidovudine alter adipocyte functions in vitro. AIDS 2004 ;18:2127-36
8. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. RAVE (Randomized Abacavir versus Viread Evaluation) Group UK. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy.AIDS. 2006;20:2043-50.

Conclusioni

In conclusione, il lavoro di Posniak et al. conferma l’efficacia viro-immunologica a lungo termine dell’associazione tenofovir/emtricitabina, dato, del resto, ormai acquisito dalle linee guida internazionali. Di particolare interesse è il riscontro dell’assenza di tossicità renale nei pazienti sia con filtrato glomerulare normale o lievemente compromesso. Inoltre, i dati DEXA confermando una minor tossicità di tenofovir rispetto a zidovudina per quanto riguarda la lipoatrofia si vanno ad aggiungere a quelli ottenuti mediante studi di swicth terapeutico da stavudina a tenofovir (8). La durata della terapia antiretrovirale sarà sempre più lunga e nella scelta di un regime terapeutico bisognerà sempre più considerare l’utilizzo di farmaci a minor rischio di sviluppare tossicità fortemente invalidanti quali ad esempio la lipoatrofia.